王增帕金森病诊断与治疗策略

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1、上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科 帕金森病诊疗与研究中心,帕金森病诊断与治疗策略,王 增,帕金森病的神经病理, 黑质色素变淡 Tretiakoff（1919）发现黑质神经细胞，50%时产生PD。 Lewy（1912）发现黑质和蓝斑区嗜伊红包涵体路易（Lewy） 小体。 (主要成分-synuclein、ubiquitin、蛋白酶体成分、热休克 蛋白等),帕金森病病理分级: Braak 2003,帕金森病病理并非始于黑质致密部 运动前期1：(延髓:IX,X运动神经背核,前嗅核,嗅球und/oder 中央网状带/intermediate reticular zone)嗅觉； 运动前期2：(延髓和

2、桥脑被盖:尾状核、中缝核/caudal raphe nuclei, 巨细胞核/gigantocellular nucleus, 基底前脑/basal prosencephalon和中间皮质/ mesocortex, 蓝斑下区合成物/coeruleus-subcoeruleus complex) 睡眠，头痛，运动减少，情感； 运动前期3：(+中脑:黑质致密部) 色觉，体温调节，认知，抑郁，背疼； 期4：四主症； 期5：(新皮层) 运动波动，频发疲劳； 期6：(新皮层) 错乱，视幻觉，痴呆，精神症状,帕金森病的临床特征,运动症状: 静止性震颤 肌强直 运动迟缓 姿势平衡障碍,帕金森病的临床特征,非

3、运动症状: 精神症状： 抑郁、焦虑，认知障碍，幻觉，淡漠，睡眠障碍 自主神经症状： 便秘，体位性低血压，多汗， 性功能障碍，排尿 障碍，流涎。 感觉障碍： 麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征， 嗅觉障碍,帕金森病的治疗,药物治疗：西药、中药 手术治疗：毁损术、刺激术 神经重塑：基因治疗、干细胞移植 康复、心理治疗,帕金森病药物治疗, 多巴替代治疗: Madopar, Sinemet 多巴胺受体激动剂 单胺氧化酶B抑制剂：Selegiline、Lazabemide、 Rasagiline、Zydis Selegiline 儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂：Tolcapone, Entacapone;

4、Stalevo 促多巴释放剂：金刚烷胺 抗胆碱能药：安坦等 腺苷A2A受体拮抗剂 Vit E; CoQ10,何时开始对症治疗,？,早期治疗,首选药物,左旋多巴,多巴胺受体激动剂,早期帕金森病治疗-中国指南,早期治疗,左旋多巴用药原则 剂量滴定 细水长流 不求全效 最小剂量达到满意效果,早期治疗,左旋多巴 常用剂量300 mg600 mg/d（左旋多巴剂量） 饭前1小时或饭后1个半小时服用 急性副作用恶心、呕吐和直立性低血压 长期副作用 运动并发症 (30%-50%的PD患者在左旋多巴治疗5年后出现) 非运动症状,早期治疗,复方左旋多巴制剂 美多芭 苄丝肼（Benserazide）左旋多巴 息宁

5、卡比多巴（Carbidopa）左旋多巴 常用剂型有标准片和控释片,早期治疗,左旋多巴各种剂型的应用,早期治疗,复方左旋多巴 美多芭标准片（50/200） 起效快、半衰期短 从1/4片开始 渐增至最低有效剂量 通常不超过4片/日,息宁控释片（50/200） 相对药效时间较长 多用于症状波动的晚期PD 患者以增加“开期” 生物利用度较低，只相当于 美多芭的70%,早期治疗,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常规的治疗,时间 (min),血浆中的左旋多巴 (ng/ml

6、),Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,单纯左旋多巴治疗,正常,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常规治疗,加入恩他卡朋,(左旋多巴的剂量减少 30%),时间 (min),血浆中的左旋多巴 (ng/ml),Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,正常,持续性DA受体刺激,早期治

7、疗,帕金森病，左旋多巴-不可缺少的替代治疗 外周代谢-左旋多巴疗效 DDC-I、COMT-I联合应用,恩他卡朋（珂丹 ）,分子式 C14H15N3O5；分子量 305.28 结构式 本品为橙棕色薄膜衣片，除去包衣后显黄色 每片含恩他卡朋200mg，每瓶含30片,基础药理学,临床药理学,吸收 口服本品200mg，约1小时达峰 首过效应明显，生物利用度35% 无蓄积效应（每日8-10次，连续6天） 分布 迅速分布于外周组织，分布容积为20L 血浆蛋白结合率高 代谢 葡萄糖醛酸结合为主，极少量氧化，对P450影响小 清除 非肾途径清除(80-90%)；血浆清除半衰期1-2小时,临床药理学,延长左旋多

8、巴血浆清除半衰期、增加AUC 对峰浓度、达峰时间无明显影响 单剂200mg效果最佳 多次给药和单次给药结果类似，且无蓄积效应 合用控释制剂的结果与合用标准制剂类似,临床疗效,恩他卡朋，在左旋多巴/DDCI基础上 延长“开”期、缩短“关”期 1-2小时 改善UPDRS-II、III评分 2.7-6.5、0.5-1.7 改善治疗整体评价及生活质量 减少每日左旋多巴剂量 100mg 增加司来吉兰，疗效进一步改善,耐受性、安全性,多巴胺能不良反应 运动障碍 恶心和呕吐 头晕、体位性低血压、精神症状 非多巴胺能不良反应 尿液变色 腹泻（与托卡朋比较） 腹痛 未发现相关的长期毒性,适应证,作为左旋多巴/苄

9、丝肼或左旋多巴/卡比多巴治疗的辅助用药，用于治疗以上药物不能控制的帕金森病及剂末现象,禁忌证,过敏 肝功能不全 嗜铬细胞瘤 增加高血压危象危险 关于MAO抑制剂 禁同时使用非选择性MAO抑制剂 禁同时使用选择性MAO-A抑制剂加选择性MAO-B抑制剂,伴运动波动症状的PD患者，AAN研究结论,* 托卡朋（肝毒性）和培高利特（心脏瓣膜纤维化）需谨慎使用，使用时应监测,1、首剂见效，快速改善帕金森病人的症状 2、延长并优化左旋多巴的疗效 3、更高疗效为病人带来更高的生活质量 4、不需监测肝功能，更好的安全性和耐受性 5、使用方便，每次服用左旋多巴制剂时服恩他卡朋一片 6、对伴运动波动症状的帕金森病

10、患者， 2006年AAN推荐：恩他卡朋 应作为减少“关”期时间的药物（A级证据）,珂丹(恩他卡朋片 )的特点小结,早期治疗,Stalevo 左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋（Entacapone）复方制剂 极有可能代表左旋多巴的最佳和最实际的给药模式,Stalevo,Carbidopa+ Levodopa+Entacapone Stalevo 50: Carbidopa12.5mg+ Levodopa50mg+ Entacapone200mg Stalevo 100: Carbidopa 25mg+ Levodopa 100mg + Entacapone 200mg Stalevo 150: Ca

11、rbidopa 37.5mg+ Levodopa 150mg + Entacapone 200mg,单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂 司来吉兰（Selegiline） Zydis Selegiline Rasagiline,早期治疗,司来吉兰（Selegiline）,早期治疗,司来吉兰（Selegiline） 用量：2.55mg，每日二次（早、中午） 副作用：运动障碍（异动症） 精神障碍 老年患者初始剂量2.5mg（每日二次） 根据需要再增至5mg,早期治疗,Zydis Selegiline 经口腔粘膜吸收 吸收更有效、更稳定，更安全 Rasagiline 正处于III期临床试验中,早期治疗

12、,Rasagiline 雷沙吉林 药代动力学: 口服经肠道吸收通过血脑屏障 通过肝脏CYP1A2介导形成1-R-氨基茚满 平均终末半衰期t1/2为1.3h 代谢62.6%由尿排出，21.8%经粪排出 药理学: 不可逆MAO-B抑制剂 抑制MAO强度为司来吉兰的510倍,早期治疗,Rasagiline 雷沙吉林 临床观察: 早期PD患者：单一治疗，12mg/d 中晚期PD患者：已使用L-dopa治疗有运动波动者，1mg/d “关”期缩短1.18h “开”期延长0.85h 改善运动波动症状,早期治疗,Rasagiline 雷沙吉林 安全性: 精神症状与直立性低血压少见 干酪样反应：1mg/d未见干

13、酪样反应 血清素样反应：与杜冷丁、SSRI合用可引起血清素样反应,早期治疗,Rasagiline 雷沙吉林 药物相互作用: 与CYP1A2抑制剂合用（环丙沙星、西米替丁、氟伏沙明）会增加AUC，慎用！ 与CYP1A2诱导剂合用（奥美拉唑）会降低AUC 有报道服药后出现头痛、关节痛、睡眠障碍、幻觉以及呕吐、食欲下降、体重减轻、平衡障碍等,早期治疗,早期治疗,DA受体激动剂 麦角类衍生物 溴隐亭(bromocriptine) 培高利特(pergolide) 麦角乙脲(lisuride) -二氢麦角隐亭(-DHEC，Cripar) 卡麦角林(cabergoline) 非麦角类衍生物 吡贝地尔(pir

14、ibedil)缓释剂（泰舒达） 罗匹尼罗(ropinirole) 普拉克索(pramipexole) 阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂 罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶贴剂（透皮贴片）,早期治疗,DA受体激动剂 适用于：年轻的早期患者 国内上市的药物 溴隐亭 培高利特（协良行） 吡贝地尔缓释剂（泰舒达） 二氢麦角隐亭（克瑞帕） 普拉克索（森福罗）,激活的受体,Nigrostriatal nerve terminals,纹状体多巴胺 受体,纹状体神经元,多巴胺,正常的神经元功能,未激活的受体,激活的受体,Nigrostriatal nerve terminals,纹状体多巴胺 受体,纹状体神经元,多巴胺,正常神经元功能,Nigrostriatal nerve terminals,纹状体 多巴胺受体,纹体神经元,未激活的受体,激活的受体,正常神经元功能,普拉克索,Nigrostriatal nerve terminals,早期治疗,DA受体激动剂 急性副作用与左旋多巴类似 易引起精神症状（幻觉和精神病） 红斑性肢痛症 肺或腹膜纤维化 雷诺现象 突发睡眠发作 限制性瓣膜心脏病 (培高利特),少见,推荐的一线治疗药物选择:,与下列指南一致: The American Academ