1 Deviation Management and CAPA System 偏差管理及纠正和预防措施 Dr. Shawn Wang 王 社义 博 士 2013年 9月 2 目录 偏差管理的法规要求和基本要义 偏差的分类、适用范围和根本原因 偏差的处理流程、时限和趋势分析 偏差和其产生的可能原因 纠正行动和预防措施 (CAPA)体系 偏差调查的工具举例和应用 3 偏差 偏差的定义： ICH Q7A: 偏差是对已批准的规程或规定的标准的任何偏离 Deviation – Departure from an approved instruction or established standard. 关键点： 偏离 ……什么？ 没有预先定义的规则 /标准，就不会有偏离！ 制定规则和标准是偏差管理的第一步， 如生产工艺、质量标准、检验方法、操作规程、等等。
4 出现偏差的可能性 为什么会出现偏差？ 人员 – 人无完人：操作失误、培训不当、玩忽职守、力不胜任，等等 设备 /设施 – 故障、未按预设运行、停电、停水、校验过期， 等等 物料 – 来货异常、质量缺陷、错误贮存和 /或运输条件、供应商问题， 等等 方法 – 测试方法不符、工艺过程不稳、清洁方法无效，没有或不适当的方法或工艺验证， 等等 环境 – 温湿度超标、压差过低、防虫无效、环境微生物监测漏做，等等 检测 – 仪器仪表故障 /失灵、校验失败、仪器仪表不适用，等等 5 没有偏差记录的可能原因 人、机、物、法、环、测等都一直处于 完美状态 ，因此无偏差要记！ 您相信有这样的工厂吗？ 没有偏差记录的可能原因： 标准没有建立或不适当、不具体，等 比如： 工艺验证没有正式验证方案和接收标准 偏差的定义或分类标准有漏洞或歧义。
比如： 偏差只用于生产过程，其它部门不属于偏差调查的范围 因理解不清楚，而不报告偏差 比如： 把偏差用“问题”或“异常情况”处理，而不进行正常的偏差调查处理 故意不报、不记录偏差 ! 6 目录 偏差管理的法规要求和基本要义 偏差的分类、适用范围和根本原因 偏差的处理流程、时限和趋势分析 偏差和其产生的可能原因 纠正行动和预防措施 (CAPA)体系 偏差调查的工具举例和应用 7 中国 GMP (2010年版 ) 第二百四十七条 各部门负责人应当确保所有人员 正确执行 生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程， 防止偏差 的产生 第二百四十八条 企业应当 建立 偏差处理的 操作规程 ，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录 第二百四十九条 任何偏差都应当 评估其对产品质量的潜在影响 企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将 偏差分类 （如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行 稳定性考察 。
第二百五十条 任何偏离 生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况 均应当有记录 ，并 立即报告 主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门 进行彻底调查 ， 并有调查报告 偏差调查报告应当由 质量管理部门 的指定人员 审核并签字 企业还应当采取 预防措施 有效防止类似偏差的再次发生 第二百五十一条 质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录 8 偏差管理的要义 偏差管理是质量管理体系中的关键要素之一，是产品质量 放行 的关键核查内容 偏差的出现是任何制造业都不可避免的现象，因此偏差管理应纳入 常态化质量管理的一部分 偏差管理决不只是“管理”而已，重点在于对偏差的 调查处理 调查应建立在 科学 的基础上，用各种 技术 手段，找出 根本原因 (root cause)，并采取 适当措施 (CAPA) 和其它质量管理的要素一样，偏差处理决 不是成本的绊脚石 ，而是企业能否保持 长期利润提高 的关键因素之一。
偏差的出现既正常又不正常，关键在于其数量和重要程度除人的因素之外，不完善和不科学的 验证和确认 是产生偏差的主要原因 变更管理 是防止偏差出现的有效手段，对变更的全面、科学的评估和采取的适当行动、措施是防止偏差的基础 9 目录 偏差管理的法规要求和基本要义 偏差的分类、适用范围和根本原因 偏差的处理流程、时限和趋势分析 偏差和其产生的可能原因 纠正行动和预防措施 (CAPA)体系 偏差调查的工具举例和应用 10 偏差的分类 为什么要对偏差分类？ 有偏差，就有风险； 有风险，就要评估； 要评估，就要有系统； 有系统，就便于最追踪、分析和管理 偏差分类有利于系统化和标准化的管理 偏差的分类应考虑的因素： 偏差影响的范围 偏差对产品质量潜在的影响程度 偏差是否影响患者的健康 偏差是否影响注册文件，等等 偏差分类可有不同的方式，企业应根据具体情况而定。
比如： 重大偏差，次要偏差 （中国 GMP 2010版） 关键偏差，中等偏差，微小偏差 严重偏差，主要偏差，次要偏差 11 偏差管理 - 偏差调查的力度 偏差管理 就是 管理 由偏差引起的潜在的 质量风险 中国 GMP(2010版）第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在 风险的级别 相适应 ICH Q9 “质 量风险管 理 ”过 程实施的 努力程度 、 形式 及 文件 的要求应与 风险级别 相对应 次要偏差： 不会影响产品质量，需要立即采取措施进行纠正， 记录在案 此类偏差根本原因 (root cause)清晰，为孤立的情况，纠正措施可立即实施，一般不需要进行深入调查 主要偏差： 可能会对产品质量产生实际或潜在的影响，需要进行深入调查，采取纠正措施进行整改 严重偏差： 可能会对产品质量、安全性和有效性产生严重后果，导致产品报废或召回，需要深入细致调查，找出根本原因 (root cause)，除制定纠正措施外，还必须建立预防措施。
12 偏差管理 - 偏差分类举例 (非无菌制剂 ) 次要偏差： 空调短暂停机，生产操作立即停止，密闭任何暴露产品； 在生产使用之前发现库房送的物料已过复检期； 物料投入机器后，在没有混合之前，设备出现故障或停机； 在使用之前，发现标识错误；等等 主要偏差： 收率超过设定的范围； 使用了已经过校验期的仪器、设备； 以配制好的包衣液，在使用之前发现溶液中有异物； 多个同类次要偏差重复出现，可以合并当作主要偏差进行处理；等等 严重偏差： 产品中有金属等异物； 使用的物料未经质量部放行； 在生产过程中出现了可能导致产品被污染的事件； 确认了的关键质量指标不能满足标准（ OOS, 特别是稳定性试验样品）； 成品包装上的标识错误；等等 13 偏差管理的适用范围 偏差系统的适用范围应全面覆盖 GMP所要求的范围，包括但不限于以下方面： 产品污染和交叉污染 人员错误 原辅料 标签和包装材料 生产工艺 试验室 (IPC和 QC) 有效期，复检日期 贮存条件 变更管理 记录填写 追溯性 (数据完整性） 生产环境 厂房 /设施问题 公用系统问题 设备 /仪器故障 计算机化系统 清洁剂使用，清洁和消毒方法 其它 为方便跟踪和趋势分析，应给每个类别一个特定的编码，例如： D01，D02， D03, 等等。
14 偏差的根本原因 “ 根本原因 ” 根本原因 分析仪器 分析仪器的缺陷 校准程序不 合适 (inadequate) 清洁程序不充分 控制软件失败 (failure) 分析方法 分析标准的问题 方法验证不充分 结果评估错误 样品处理 /贮存问题 设备 /公用系统 控制系统 /软件问题 确认方法不充分 设备维护问题 设备缺陷 生产过程 过程参数错误 程序不 适当 (procedure inadequate) 清洁不充分 现场清洁整理不足 (poor housekeeping) “ 根本原因 ” 根本原因 产品 /物料和质量设计 起始物料的质量问题 中间物料的质量问题 产品稳定性问题 质量标准 (specification) 程序 /过程 /文件 接口 /通 讯 问题(interface/communication) 程序 /SOP不充分 程序 /SOP失败 人员错误 文件不充分 (inadequate documentation) 培训不充分 (inadequate training) 错误的操作 缺乏经验或监管 未遵守程序 /SOP 程序 /SOP不清楚或缺失 其他 为方便跟踪和趋势分析，应给每个类别一个特定的编码，例如： R1， R2， R3 ，等等。
15 目录 偏差管理的法规要求和基本要义 偏差的分类、适用范围和根本原因 偏差的处理流程、时限和趋势分析 偏差和其产生的可能原因 纠正行动和预防措施 (CAPA)体系 偏差调查的工具举例和应用 16 偏差的处理流程 偏差发生 ： 可能出现在人、机、料、法、环、测的各个环节之中 偏差识别 ： 可能在现场被发现 /识别，也可能到后续的过程中被发现 偏差报告给质量部门 ： 任何偏差都必须 立即报告 质量管理部门 ， 这是 偏差管理的 关键一步 偏差记录和报告： 相关人员应及时记录 /描述偏差及其观察到的现象 ， 并 立即 报告给主管 根据： 已批准的程序（指导文件）或标准 主管 /部门技术人员： 向质量管理人员提供 详尽 、 真实全面 的偏差信息 主管 /员工 /部门技术人员： 决定 是 否 和 如何 采 取 紧急措施 识别能力 ： 科学知识、技能、经验、培训、 认真负责 的态度。
17 偏差的处理流程 偏差分类和调查 ： QA根 据对偏差的初步了解和 SOP的定义，确定偏差 的 类 别，并组织调查 偏差纠正和预防 ： 根据调查和评 估 结果 ， 提出纠正和 /或预防措施， 并 应 得到质量管理部门的 批准 完成偏差报告 ： 需要的纠正行动已完成，预防措施已进入 CAPA系统 ， 相 关文件齐备，方可关闭偏差 职能部门和 QA： 执行纠正和预防措施， 跟踪和核实 完成情况 调查团队： 由跨部门人员调查偏差的 根本原因 ，并评估对产品质量 的 潜 在影响 主管 /部门技术人员：向质量管理人员提供详尽、真实全面的偏差信息 偏差报告给质量部 门 偏差调查：应该问的一些基本问题 文档： • 是否有 SOP或文档描述这一活动？ • 当前文档是否已被实施？ • 文档是否更新并反映验证状态？ • 文档中是否有错误？ 18 人员 ： • 从事该活动的人员是否得到了培训？ • 是否严格遵守文档要求？ • 操作执行是否有错误？ 设备 /设施 ： • 涉及哪些设备 /设施？ • 设备是否被正确操作、使用？ • 设备 /设施是否被正确的验证或校验？ • 涉及的工作是否在规定的房间区域内进行？ 物料 ： • 是否使用了规定和批准的物料？ • 所使用的物料是否在有效期内？ • 物料的贮存条件是否正确？。