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1、Meta-分析的统计过程,赵亚双 哈尔滨医科大学流行病学教研室 2006年11月30日,概述,60年代开始，在医学文献中，陆续出现了对多个独立研究的统计量进行合并的报道 76年，G.V.Glass首先将合并统计量对文献进行综合分析研究的这类方法称为“Meta-Analysis” 80年代末该方法传入我国，中文译名有荟萃分析，二次分析，汇总分析，集成分析等，但无论何种中文译名都有不足之处，因此，很多学者建议仍然使用“Meta-分析”这一名称,Meta-分析的定义,Meta-Analysis is a systematic review that uses quantitative methods
2、 to summarize the results Meta-分析是运用定量方法去概括（总结）多个研究结果的系统评价 Evidence-Based Medicine-David Sackett等，第247页的定义,Meta-Analysisis a statistical technique for assembling the results of several studies in a review into a single numerical estimate Meta-分析是文献评价中，将若干个研究结果合并成一个单独的数字估计的统计学方法。 The Cochrane Library
3、第3页的定义,Meta-分析的定义,Meta-分析实例一,七个阿斯匹林预防心肌梗死的研究资料（取自Fleiss JL）,表中ai、bi、ci、di为各研究四格表数，Ni为各研究的样本例数，ai为处理组的实际阳性数,Meta-分析实例二,女童掌骨II型皮质厚度的11个研究,方积乾 医学统计学与电脑实验 第二版 上海科学技术出版社，2001，349-350,传统文献综述的特点,在医学研究中，传统的文献综述在处理同一问题的多个结果报道时，通常是平等（等权重方法）对待每个研究结果而得出结论。 这种文献综述一般不进行文献评价，也不考虑文献的质量，主要是以某类结果文献数量的多少得出结论,传统文献综述的主要
4、问题,传统文献评价的结果必然存在两个问题 多个研究质量不相同 各个研究的样本含量的大小不相等 因此，传统文献综述的方法很难保证研究结果的真实性、可靠性和科学性，尤其当多个研究结果不一致时，容易让人产生困惑和误解,Meta-分析的统计目的,增加统计功效 由于单个临床试验往往样本较小，难以明确肯定某种效应，而这些效应对临床医生来说又可能是重要的。 解决各研究结果的不一致性。 寻求新的假说,Meta-分析与系统评价,在系统评价中，当数据资料适合Meta-分析时，用Meta-分析可以克服传统文献综述的两大难题，其分析结果的可靠性更高 当数据资料不适合于作Meta-分析时，系统评价只能解决文献评价的问题
5、，不能解决样本含量的问题，因此，对其分析结论应慎重 没有按系统评价标准操作规范实施，或未经严格文献评价的研究，即使用了Meta-分析也不一定是系统评价的研究，更难说是高质量的研究,Meta-分析的统计分析过程,Meta-分析计算的主要步骤 计算每个研究的效应量和方差 计算每个研究效应量的权重 计算合并效应量 异质性检验 合并效应量的可信区间 合并效应量的检验,单个研究的统计量,根据资料类型选择单个研究的统计量 分类变量可选择的统计量 比值比，OR（odds ratio） 相对危险度，RR（relative risk） 率差，RD（rate difference） 数值变量可选择的统计量 加权均
6、数差WMD 标准化均数差SMD 由于描述各研究的实验结果，其结果解释与常规统计描述指标相同,单个研究的方差,根据资料类型选择单个研究的统计量di的方差Var(di) 单个研究统计量di的计算方法确定后，其方差的计算方法也随之确定 方差可用于可信区间和假设检验的计算,异质性检验与异质性分析,Meta-分析前先做异质性分析； 只有同质的资料才能进行合并或比较等统计分析， 异质性检验（tests for heterogeneity） 又称同质性检验（tests for homogeneity） 用假设检验方法检验多个独立研究是否具有异质性（同质性）,异质性检验方法,目前，多用下面公式计算： Wi为每
7、个研究的权重，第i各研究的权重Wi按下式计算： 该检验统计量Q幅从自由度为K-1的卡方（x2）分布，因此，当计算得到Q后，需由卡方分析获取概率，故又将此检验叫做卡方检验（Chisquare test，Chi2）,若异质性检验结果为p0.10时，多个研究具有同质性，可选择固定效应模型（fixed effect model）； 若多个研究的异质性检验结果为p0.10时，多个研究不具有同质性，首先应进行异质性分析和处理，若仍无法消除异质性的资料，可选择随即效应模型（random effect model）,异质性检验方法,I2及计算,在revman中，I2可用于衡量多个研究结果间异质程度大小的指标。
8、这个指标用于描述由各个研究所致的，而非抽样误差所引起的变异（异质性）占总变异的百分比,I2及计算,I2：异质性的定量分析 Q is the chi-squared statistic df is the degrees of freedom I2值从0%至100%，0%时无异质性，I2值越大，异质性越大； I2描述了去除抽样误差（机遇）后的异质性。,How much is too much heterogeneity？ 一般说来，用I2=25%，或50%，或75%将异质性划分为低，中，高； 但不宜机械应用； I2大于50%可认为有实质性的异质性。,异质性分析与处理的方法,当异质性检验出现p0.
9、10时，首先应找出产生异质性的原因，如疗程长短、用药剂量、病情轻重、对照选择等是否相同 由上述原因引起的异质性，可使用亚组分析(subgroup analysis）,Breslow-Day法和回归近似法 根据Cochrane系统评价要求，在系统评价的计划书中尽可能地对一些重要的亚组间差异进行叙述，也就是说对重要的亚组分析，应在计划书中加以说明 此外，在同一个系统评价中，不提倡使用太多的亚组分析,多个试验效应的合并,将多个独立研究的结果合并成某个单一的效应量或效应尺度，即用某个指标的合并统计量，以反映多个独立研究的综合效应 当多个独立研究的例数不等时，他们的综合效应不等于多个单独效应的平均数，如
10、三个均数的总均数不等于这三个均属之和除以3 所以，怎样合理的对多个独立研究效应合并，是Meta-分析统计过程的主要问题,合并统计量的两种模型,固定效应模型（fixed effect model）：若多个研究具有同质性时，可使用固定效应模型 随机效应模型（random effect model）：若多个研究不具有同质性时，先对异质原因进行处理，若异质性分析与处理后仍无法解决异质性时，可使用随机效应模型,分类变量（category dichotomous）,固定效应模型：指标RR、OR Standard odds ratio法 Mantel-Haenzel法 Peto法 随机效应模型：指标RR、O
11、R 如：Dersimonian&Laird（D-L）法,数值变量（continuous）,固定效应模型 WMD，加权均数差法 SMD，标准化均数差法 随机效应模型 D-L法,试验组与对照组舒张压改善值的比较,例：WMD加权均数差法,计算各研究的效应值、方差和权重,研究结果的效应值、方差和权重,对各研究结果的效应值进行齐性检验,H0：各研究的效应值相等。 H1：各研究的效应值不相等。 由于齐性检验的检验效能较低所以通常将检验水准定为=0.10。 计算统计量Q Q=29.694, df =15, p= 0.013。 Q服从自由度为M1的2 分布。,计算合并的效应值,固定效应模型的合并效应值 ： （
12、各研究的效应值相等） 其方差为：,计算合并的效应值,随机效应模型的合并效应值 ： （各研究的效应值不等） DerSimonian and Laird方法 其方差为：,DerSimonian and Laird方法中权重 的计算方法,其中为固定效应模型时效应值的方差，D为随机效应部分的方差。 其中为固定效应模型时各研究的权重，Q为齐性检验时的统计量。,研究结果的效应值、方差和权重,WMD的问题,对临床的一些重要变化常常不能清楚地反映出来； 有严格的高质量的标准，标准差较小的研究有较大的权重； 相同的测量指标并不总是可比的，如美国和英国的医疗费用； 有些卫生政策可以左右“医疗过程”测量指标的变化。
13、,标准化均数差,如果各研究测量相同的指标而采用不同的量度，就需要在合并之前对不同量度进行转换； 在“转换系数”知道的情况下可直接进行转换； “标准化”转换可使用： 量度因子：每个研究中的标准差 选择量度：自然标准差单位 “标准效应量”的计算： 效应量=均数差值/平均标准差,SMD的问题,难以用SD单位解释结果 但是可以转化回不同的量度 对于重要的临床改变不清楚 建议使用0.5SD, 以及0.25 SD 具有严格的高质量标准的研究效应量要增加 “自然变异”的估计不总是可用SD比较,改变分值,有些研究分析“改变”而不是“终点值” 如果这种改变的SD是已知的，则可改变MA分值 但是常常只有在给出治疗
14、前和治疗后的SD值才可使用 SD改变值取决于治疗前后的值，在没有此值时无法计算 给出与“改变分值”和“终点值”相应的权重,标准差的计算,标准差可从以下途径计算： 标准误 可信区间 t-检验 从t-检验计算的P-值 标准差也可从以下途径估计： Ranges Interquartile ranges 从非参数检验获得的P-值,校对SD的方法,它是否可信？ 它与其它SD是否不同？ 该研究是否有很大的权重？ 使用n的开方是否使它更加可信？ 它是否报告显著性检验和P-值？,资料类型与采用的计算方法,合并效应量的检验,用假设检验（hypothesis test）的方法检验多个独立研究的总效应量是否具有统计
15、学意义，其原理与常规的假设检验完全相同 两种方法： U检验（Z test） 卡方检验（Chi square test） 根据Z或U值或卡方值得到该统计量下概率（P）值 若P0.05，多个研究的合并效应量由统计学意义 若p0.05，多个研究的合并统计量没有统计学意义,合并效应量的可信区间,可信区间（confidence interval，CI）是按一定的概率估计总体参数（总体均数、总体率）所在的范围（区间） 如：95%的CI，是指总体参数在该区间的可能性为95% 可信区间主要有估计总体参数和假设检验两个用途 在Meta-分析中，常用可信区间进行假设检验，95%的可信区间与为0.05的假设检验等价
16、，99%的可信区间与为0.01的假设检验等价 森林图即是根据各个独立研究的95%可信区间及合并效应量的95%可信区间绘制的,OR与RR的可信区间,若选择OR或RR位合并统计量时，其95%的可信区间与假设检验的关系如下： 若其95%CI包含了1，等价于P0.05,即合并统计量无统计学意义 若其95%CI的上下限均大于1或均小于1，等价于P0.05,即合并的统计量有统计学意义,WMD和SMD的可信区间,若选择WMD或SMD为合并统计量时，其95%CI与假设检验的关系如下： 若其95%CI包含的0，等价于P0.05，即合并统计量无统计学意义 若其95%CI的上下限均大于0或小于0，等价于P0.05，即合并效应量由统计学意义,分类变量的实例分析,单个分类变量的研究数据 分类变量（category，dichotomous）的单个研究的统计量di，可选择OR、RR或RD，四格表数据如下表：,实例一,七个阿斯匹林预防心肌梗死的研究资料（取自Fleiss JL）,表中ai、bi、ci、di为各研究四个表数，Ni为各研究的样本例数，ai为处理
