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1、1,ICU危重患者侵袭性真菌感染 的高危因素与经验性治疗,许卫江 2012.01.17,2,真菌感染高危因素 ICU患者侵袭性真菌感染的治疗策略 经验性治疗的药物选择 临床病例,内容,3,真菌感染特点,临床表现复杂多样： 两高：高发病率和高死亡率 两低：低临床诊断率和低实验室诊断率 一快：病情进展快,4,真菌感染,5,真菌感染危险因素,国外： 血液系统肿瘤病人 粒细胞减少 _骨髓移植 器官移植 ICU HIV感染,1 抗生素 2 皮质类固醇 3 肿瘤 4 手术 5 糖尿病,国内：,6,高危因素及表现,广谱抗菌药物应用5一7d仍有发热 有长时间或较大剂量激素应用史 糖尿病 免疫低下疾病(如血液病
2、、肿瘤)及放化疗后 胃肠道手术后和腹腔感染 严重烧伤、创伤 AKI,7,肺部真菌感染危险因素,高龄 广谱抗生素应用 皮质类固醇应用 血液+实体肿瘤 化疗,中心静脉插管 粒细胞减少 大手术或大面积烧伤 机械通气 血液透析,8,真菌感染,危险 因素,9,心脏术后真菌感染高危因素,高龄 长时间使用广谱抗生素 机械通气 APACHE高评分 急性肾衰,中心静脉置管 糖尿病 G-杆菌脓毒症 侵入性检查治疗 长时间肠外营养 长时间使用皮质激素,10,念株菌感染的早期表现,抗细菌治疗无效的发热 病原体未能证实的持续发热 粒细胞减少患者的发热 不典型的肺部浸润 鹅口疮：口咽、食道、支气管粘膜形成白色乳菌斑 皮肤
3、念珠菌疹,原因不明的肝功能障碍 脓毒症或菌血症的不典型症状 干咳或痰液呈胶冻状，可拉成丝 尿中有絮状物沉淀 发热皮疹和肌肉触痛 不明原因的器官出血,11,气道出血，伴哮喘样发作 尿道出血，尿浑浊，多泡沫，存放后表面有膜状物 消化道出血，呕血、黑便 引流管内出血 腹泻：1000ml/d,不明原因的出血症状,与DIC鉴别：器官水平出血，无皮肤瘀斑、针孔渗血； PT、APTT、TT正常或略延长；D-二聚体正常或略增 高；血小板下降速度较慢。,12,分类,评估,因素,13,临床评估,临床干预时机,14,IFI诊断困难,IFI临床表现无特异性 IFI缺乏高效的诊断方法 影像学表现有一定特征，但并非绝对指
4、标 侵袭性手段获得组织学标本存在较大程度限制，尤其对于ICU患者 目前常用的血清学及分子生物学方法的敏感性与特异性有待进一步提高 诊断的基石和金标准 以形态学为基础的镜检、培养及组织病理学检查,Intern J Antimicrob Agents 2008; 32 Suppl( 2) S143S147 Drugs 2009; 69 Suppl. 1: 21-28,15,死亡率与抗真菌治疗起始时间的关系,抗真菌治疗起始时间,死亡率,Garey et al. CID 2006; 43: 25-31.,延迟治疗将严重影响病人的预后,P=.0009,16,早期经验性治疗的意义,对于高危患者的深部真菌感
5、染，越早经验性治疗，越容易治愈 及早治疗，可以减少患者念珠菌感染恶化的机会，及时挽救患者的生命,17,经验治疗,侵袭性真菌感染的治疗策略,19,真菌感染为什么用经验性治疗,Pizzo等报告：发热的中性白细胞减少症患者中对1周的合理抗菌治疗无反应的人群中，高达33%的发生了全身真菌感染 深度念珠菌和曲霉菌感染的死亡率超过了35-80% 1982年， Pizzo等在使用两性霉素B之后发表了几项研究，表明治疗后深部真菌感染的发生率下降， 50%的患者可以退热,Pizzo et al. Amer Jour of Med 1982,72:101-111,20,IDSA指南推荐,非粒缺重症患者： 存在侵袭
6、性念珠菌感染高危患者，伴有不明原因发热的应考虑经验性抗真菌治疗 粒缺患者经广谱抗生素治疗4-7天后仍发热，同时预计粒缺时间会超过7天时，也应该开始经验性抗真菌治疗，作为A-1级推荐 同时推荐做侵袭性真菌感染的进一步检查,1.Clinical Infectious Diseases 2009; 48:50335. 2.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93.,2004版IDSA指南：粒缺伴发热，怀疑念珠菌感染的经验性治疗推荐 两性霉素B、或者伊曲康唑、或者伏立康唑,2009版IDSA指南：粒缺伴发热，怀疑念珠菌感染的经验性治疗推荐：脂质体两性
7、霉素B或者卡泊芬净,新的流行病学调查数据 新的抗真菌药上市 新的研究发表,IDSA指南：经验性抗真菌治疗的变迁 念株菌感染,IDSA指南：经验性抗真菌治疗的变迁 曲霉感染,2008版IDSA指南：粒缺伴发热，怀疑曲霉感染的经验性治疗推荐：两性霉素B及其脂质体、或者卡泊芬净、或者伊曲康唑、或者伏立康唑,新的抗真菌药上市 新的研究发表,2000版IDSA指南：粒缺伴发热，怀疑曲霉感染的经验性治疗推荐：两性霉素B*,* 与1997版IDSA关于粒缺肿瘤患者抗生素使用指南相一致,23,ICU患者侵袭性真菌感染的治疗策略 经验性治疗的药物选择 小结,药物,24,重症患者侵袭性真菌感染 的诊断与治疗指南（
8、2007）,由于真菌感染的临床非特异性表现及诊断的困难，经验性治疗仍然是治疗的主流，一旦拟诊，就可以进行经验性治疗,25,经验性运用抗真菌药物具有的特性,药物的选择应综合考虑可能的感染部位、病原真菌种类、患者预防用药的种类及药物的以下特性：,重症医学分会重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南2007版,26,在中国已上市的抗真菌药物,多烯类: 两性霉素B和脂质体 三唑类: 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑 棘白菌素类：卡泊芬净、米卡芬净 对于危重患者初始抗真菌治疗 一般采用静脉给药而非口服,抗真菌药的抗菌谱,Dodds-Ashley ES, Clinical Infectious Diseases 2
9、006;43:S28-39,28,多烯大环内酯类：两性霉素B的特点,AmB及其脂质衍生物具有完全相同的抗真菌谱和活性 在中国，AmB仍然是毛霉感染的唯一治疗药物（泊沙康唑即将在中国上市） 副作用包括 肾毒性、肝毒性、神经或心血管功能障碍等 LFAmB显著降低AmB的肾毒性但仍然存在输液相关的不良反应 三种LFAmB具有不同的药动学特征和不良反应发生率，不可随意相互替换 L-AmB：脂质体两性霉素B；ABLC：两性霉素B脂质复合物；ABCD：两性霉素B胶质分散体 LFAmB 对大多数念珠菌病而言，无证据证实LFAmB的疗效优于AmB-d LFAmB不宜用于泌尿系念珠菌感染 低的肾组织浓度和尿浓度
10、；有治疗失败的动物试验证据和临床报道 L-AmB治疗中枢神经系统感染的疗效可能优于AmB-d,29,两性霉素B,在2000年以前，传统的两性霉素B脱氧胆酸盐一直是曲霉病初始治疗的金标准 考虑到临床安全性问题，IDSA 建议多烯类不再适合于危重患者经验性抗真菌治疗的一线选择 除非没有其他更好的选择 成功的案例一样存在，只是风险更高 选择棘白菌素类抗真菌药物临床上的胜算更大,30,三唑类药物的特点（1）,氟康唑 念珠菌血症：与AmB-d相似的疗效 粘膜念珠菌病：咽部、食道及阴道念珠菌病的标准治疗 CNS感染：良好的脑脊液穿透性 眼内感染：良好的玻璃体穿透性 泌尿系感染：尿液浓度是血浆浓度的10-2
11、0倍 对克柔念珠菌、曲霉无抗菌活性，光滑念珠菌敏感性下降 伊曲康唑 通常用于念珠菌粘膜感染的治疗，尤其是氟康唑治疗失败者 评价伊曲康唑治疗侵袭性念珠菌感染的资料较少 多用于真菌感染的预防，特别是霉菌的预防 副作用：心脏毒性，有负性肌力作用,31,三唑类药物的特点（2）,伏立康唑 对粘膜感染和侵袭性感染均有效 良好的脑脊液和玻璃体穿透性 主要用于耐药念珠菌感染的治疗 克柔念珠菌 氟康唑耐药，伏立康唑敏感的光滑念珠菌 确诊侵袭性曲霉感染的一线推荐 但经验性抗真菌治疗的适应症未获得FDA批准,32,三唑类与免疫抑制剂间相互作用,三唑类药物是细胞色素P450同工酶的抑制剂，能使CYP3A4的作用底物如
12、环孢素、他克莫司和西罗莫司等免疫抑制剂血药浓度升高，导致药物副作用发生 过度的免疫抑制 肾毒性 神经毒性,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information,三唑类抗真菌药物 - 对免疫抑制剂的血药浓度影响大,34,临床用药调整,当开始唑类治疗时，减少免疫抑制剂的剂量 逐级减量的方
13、法 当开始氟康唑或伊曲康唑治疗时，他克莫司的剂量第一天减少50%，第三天减少70%，第14天减少75% 唑类治疗停止后，唑类与免疫抑制剂的药物相互作用持续时间的数据有限 免疫抑制剂水平至少需要7-10天恢复 根据减量的方案，相应增加免疫抑制剂的剂量 有免疫抑制剂治疗浓度不达标的风险，可能导致移植排斥反应或者GVHD发展（移植物抗宿主病） 严密动态监测免疫抑制剂的浓度,Mahnke CB, Pediatr Transplant 2003; 7: 474-8 Saad AH, Pharmacother 2006; 26: 1730-44,Clinical Infectious Diseases 2
14、006; 43:S2839,肝肾功能不全患者抗真菌药物的剂量调整 - 中重度肾功能损害的患者，三唑类静脉给药受限,36,棘白菌素的特点,对念珠菌和霉菌有广谱抗菌活性 耐受性好，副作用少 对肾功能不全的患者，无需剂量调整 对于肾替代治疗和体外膜肺氧合患者，无需剂量调整 局限性 只有5%的卡泊芬净透过血脑屏障 对尿道、脑脊髓液和大脑组织穿透性弱 不推荐用于尿路真菌感染或真菌性脑膜炎,注：建议与利福平合用时将卡泊芬净调整至 70 mg/d。,Adapted from Caspofungin US Prescribing Information; Micafungin US Prescribing I
15、nformation; Anidulafungin US Prescribing Information. J Clin Pharmacol 2005; 45: 954-60,棘白菌素类药物与免疫抑制剂相互作用少,血液透析和血液滤过时抗真菌药物剂量的调整,表1 CVVH、CVVHD及CVVHDF时抗真菌药物剂量调整,注：CVVH、CVVHD及CVVHDF时，置换液、透析液均为1L/h 对于接受任何一种CRRT模式的患者，伏立康唑和伊曲康唑均不建议使用非肠道给药剂型。,重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南 Chin J Intem Med, November 2007. VOL 46, NO.
16、11,39,棘白菌素类药物是可疑真菌性脓毒症或脓毒性休克患者 经验性治疗理想选择,肾功能损害患者 无需剂量调整,副作用少,SDD或耐氟康唑 光滑念珠菌增加,Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clin Infect Dis. 2009 ;48(5):503-35.,棘白菌素类药物的优势,40,抗真菌药物的剂量,重度脓毒症或脓毒症休克的患者，其药代动力学PK参数可能发生改变 分布容积升高 蛋白结合率改变 药物分布改变 药物清除增加 因为药代动力学参数的改变，脓毒症患者可能需要较高剂量的抗真菌药物治疗 支持这一观点的数据非常有限,Pappas PG, Clin Infect Dis. 2007;45:88393. Betts RF, Clin Infect Dis 2009; 48:16761684.,侵袭性念珠菌的联合治疗,关于侵袭性念珠菌感染的联合治疗研究和文献不多 2009版IDSA念珠菌治疗指南推荐 念珠
