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1、肾性骨病与钙磷代谢紊乱,安徽医科大学第一附属医院 肾内科 张伯科,人体所需的营养素中包括部分无机盐。以金属离子为主的多种离子在酶促反应过程中发挥作用；而钠、钾、氯等离子在维护渗透压过程中起重要作用；钙磷是骨骼的重要组成成分；在信息传递、凝血等过程中无机离子亦有重要作用。,一、人体内钙、磷的分布及生理功能,人体钙和磷含量 钙约占体重1.52.2%，总量约为700 1400g。 磷占体重0.8 1.2%，总量约400 800g。,存在形式,99%的钙和86%的磷以羟磷灰石的形式存在于骨和牙齿当中。 其余分布于体液和软组织中，以溶解状态存在。,人体内钙的存在状态,钙磷代谢概貌,血钙和血磷,血钙 血浆
2、中所含的钙，正常成人血钙为 2.45mmol/L。 分为：可扩散钙(diffusible calcium) 非扩散钙(nondiffusible calcium)。,非扩散钙:指与血浆蛋白(主要为白蛋白)结合的钙。不易透过毛细血管壁。 可扩散钙:主要为游离Ca2+及少量与柠檬酸或其它酸结合的可溶性钙盐 。,血浆中发挥生理作用的主要为游离Ca2+ ，而血浆中Ca2+ - 蛋白结合钙和小分子游离钙之间呈动态平衡关系。,此平衡受血浆PH影响: 血液偏酸时游离Ca2+浓度 血液偏碱时蛋白结合钙 游离Ca2+浓度,血磷 血浆中的磷以无机磷盐的形式存在，正常人血磷的浓度为1.2mmol/L。 血磷不如血钙
3、稳定，可受生理因素影响而变动，如糖代谢增强时，血中无机磷进入细胞，使无机磷下降。,血浆中钙、磷浓度关系 （CaP) = 3040mg/dl,当（CaP）40，则钙和磷以骨盐形式沉积于骨组织。 若(CaP)35则妨碍骨的钙化，甚至可使骨盐溶解，影响成骨作用。,二、钙、磷的吸收与排泄,钙、磷的吸收 体内钙和磷均由食物供给。正常成人每日摄取钙约0.5-1克，磷约0.8克。儿童及妊娠、哺乳期妇女1.0-1.5克。,钙的吸收 游离Ca2+被肠道吸收 PH值6时，有利于Ca2+的释放 吸收部位：小肠 十二指肠空肠回肠。,吸收机理： 跨膜转运、细胞内转运、主动吸收、被动扩散、易化转运。 钙结合蛋白(calc
4、ium binding protein)：与Ca2+有较强亲和力，可促进钙的吸收。,磷的吸收 肠道主要吸收无机磷，有机含磷物则经水解释放出无机磷而被吸收。 吸收部位：遍及小肠，以空肠吸收率最高。,钙和磷的排泄,钙主要经两条途径排泄 肾排出(约20%)：肾小球每日滤出钙约10g，95%以上被肾小管重吸收，0.5-5%随尿排出。 粪便排出(约20%) 。,磷主要有两条途径 肾脏排泄：以肾脏排泄为主。尿磷排出量占总排出量的60%-80% 。尿磷排出量取决于肾小球滤过率和肾小管重吸收功能，并随肠道摄入量的变化而变化。 肠道排出：占总排出量的20%-40%,三、 钙、磷的生理作用,钙的生理作用 1. 第
5、二信使的作用 受体+激素（因子） 磷脂酶C PIP2 IP3 + DAG 内质网释放Ca2+ （第二信使),成骨作用,骨是一种特殊的结缔组织，不仅作为人体的支架组织，而且是人体中钙、磷的最大储库。,骨的组成,骨由无机盐又称骨盐(bony salts)、有机基质和骨细胞等组成。骨盐增加骨的硬度，基质决定骨的形状及韧性，骨细胞在代谢中起主导作用。,骨盐：占骨干重的6570% 主要成分为磷酸钙（占84%），其它还有碳酸钙、柠檬酸钙、磷酸镁、磷酸氢钠等 骨盐约有60%以结晶的羟磷灰石形式存在，其余40%为无定形的磷酸氢钙。,羟磷灰石Ca10(PO4) 6(OH) 2 是微细的结晶，亦称骨晶(bone
6、crystal)。每克骨盐含有约1016个结晶，总的表面积可达100m2，体液中其他离子如Ca2、Mg2、Na、Cl、HCO 3 、柠檬酸根等可吸附在羟磷灰石的晶格之间。,骨基质： 胶原和非胶原化合物 胶原约占90%以上。非胶原蛋白中含量较多的是骨钙素(osteocalcin)和骨连接素(osteonectin)。,成骨作用与钙化,骨的生长、修复或重建过程，称为成骨作用(osteogenesis)。,成骨细胞先合成胶原和糖白多糖等细胞间质成分，形成所谓“骨样质”(osteoid)，继后骨盐沉积于骨样质中，此过程称为钙化(calcification)。,成骨过程,骨的钙化： 是一个复杂的过程：磷
7、酸钙盐沉积于胶原纤维表面，然后随钙沉积增加转变为羟磷灰石的结晶。,骨基质中的骨连接素可促进羟磷灰石结晶的形成。 碱性磷酸酶水解磷酸酯类，包括能抑制骨钙化的焦磷酸盐，使局部磷酸盐浓度增加，有利于成骨作用。,溶骨作用与脱钙,骨在不断的新旧更替之中，原有旧骨的溶解和消失称为骨的吸收(bone resorption)或溶骨作用(osteolysis)。,溶骨作用包括基质的水解和骨盐 的溶解，后者又称为脱钙(decalcification)。溶骨作用主要由破骨细胞引起。,破骨细胞的作用 通过细胞内溶酶体释放出多种水解酶类：如胶原酶可水解胶原纤维，糖苷酶水解氨基多糖。 通过糖元分解代谢产生大量乳酸，丙酮酸
8、等酸性物质扩散到溶骨区，使局部酸性增加，促使羟磷灰石从解聚的胶原中释出。 分解产物经胞饮作用进入破骨细胞，经溶酶体酶类作用最终将肽水解为氨基酸、羟磷灰石转变为可溶性钙盐。,正常成人，成骨与溶骨作用维持动态平衡，每年骨的更新率约1 % -4%。骨骼发育生长时期，成骨作用大于溶骨作用。而老年人则骨的吸收明显大于骨的生成，骨质减少而易发生骨质疏松症(osteoporosis)。,骨盐在骨中沉积或释放，直接影响血钙、血磷水平，在平时骨中约有1%的骨盐与血中的钙经常进行交换维持平衡，因此血钙浓度与骨代谢密切相关。,磷的生理作用,与钙共同构成骨盐参与成骨作用 是核酸、磷酸、高能磷酸化合物及辅酶的重要组成成
9、分,四、钙磷代谢的调节,体内钙、磷代谢的平衡主要由甲状旁腺素、1,25-(OH)2D3和降钙素来调节。 (一)甲状旁腺素(parathormone,PTH) 甲状旁腺素是由甲状旁腺主细胞合成和分泌的一种单链多肽激素，成熟PTH含84个氨基酸残基，分子量约为9500。是维持血钙恒定的主要激素。,PTH作用的靶器官是肾脏，骨骼和小肠。PTH作用于靶细胞膜上腺苷酸环化酶系统，增加胞浆内cAMP及焦磷酸盐(ppi)的水平。 1.对骨的作用:具有促进成骨和溶骨的双重作用。 PTH可刺激骨细胞分泌胰岛素样生长因子I，从而促进骨胶原和基质的合成，利于成骨作用。,另一方面PTH能使骨组织中破骨细胞的数量和活性
10、增加，破骨细胞分泌各种水解酶，并且产生大量乳酸和柠檬酸等酸性物质，使骨基质及骨盐溶解，释放钙和磷到细胞外液。但PTH只引起血钙升高。,2.对肾脏的作用 主要是增加肾远曲小管对ca2的重吸收，降低肾磷排泄阈并抑制肾小管对磷的重吸收。最终使血钙升高，血磷降低。,(二) 1,25-(OH)2D3,1,25-(OH)2D3是一种激素，由维生素D3在体内代谢生成，是维生素D3在体内的主要生理活性形式。维生素D3及其前体在皮肤、肝、肾等经过一系列的酶促反应生成1，25-(OH)2D3 ，再经血液运输到小肠、骨及肾等靶器官发挥生理作用。,1,25-(OH)2D3的生理作用,对小肠的作用： 1,25-(OH)
11、2D3能促进小肠对钙、磷的吸收，这是其最主要的生理功能。 1,25-(OH)2-D3与小肠粘膜细胞内的特异胞浆受体结合，进入细胞核内，促进DNA转录生成mRNA，从而使钙结合蛋白(calcium binding protein, CaBP和 Ca2Mg2ATP酶)合成增高。从而促进ca2 的吸收转运。,对骨的作用： 1,25-(OH)2-D3对骨亦有溶骨和成骨的双重作用。 1,25-(OH)2-D3能刺激破骨细胞活性和加速破骨细胞的生成，从而促进溶骨作用。另一方面它增加小肠对钙、磷的吸收，提高血钙、血磷，又促进钙化。同时它还刺激成骨细胞分泌胶原等，促进骨的生成。,对肾的作用： 1,25-(OH
12、)2-D3可促进肾小管对钙、磷的重吸收。但此作用较弱，处于次要地位。 1,25-(OH)2-D3总的调节效果是使血钙、血磷增高。,(三)降钙素(calcitonin CT),降钙素是由甲状腺滤泡旁细胞(又称c细胞)所分泌的一种单链多肽类激素，由32个氨基酸组成，分子量为3500 。,CT作用的靶器官也主要为骨和肾，其作用与PTH相反，其作用是抑制破骨作用，抑制钙、磷的重吸收，降低血钙和血磷。 目前已发现在骨、肾、肠粘膜、精子等细胞上有CT受体， CT与受体结合激活腺苷酸环化酶，通过camp发挥生物效应。,对骨的作用： CT直接抑制破骨细胞的生成，又可加速破骨细胞转化为成骨细胞，因而增强成骨作用
13、，抑制骨盐溶解、降低血钙、血磷浓度。,对肾的作用： CT直接抑制肾小管对钙、磷离子的重吸收，从而使尿磷，尿钙排出增多，同时还可通过抑制肾1羟化酶而减少1，25-(OH)2D3的生成而间接抑制肠道对钙、磷的吸收率，结果使血浆钙、磷水平下降。,三种激素对钙、磷代谢的调节,五、慢性肾衰竭继发性甲旁亢, 定义 流行病学 发病机制 临床表现 实验室检查及影像学检查 治疗, 基本概念,尿毒症患者肾小球率过滤降低，体内刺激甲状旁腺的因素，特别是低血钙、低血镁和高血磷，腺体受刺激后增生、肥大，分泌过多的甲状旁腺激素，代偿性维持血钙、磷正常。随病程进展，PTH促使破骨细胞及成骨细胞增生活跃，形成新的网织骨，高浓
14、度的血磷又与钙结合沉积于这些新骨上，这些过度钙化的新骨堆积在干骺端、软骨下及椎体，形成骨分层状硬化和四肢骨骨质疏松。若iPTH600（pg/ml） ，大于正常值6倍，称为重度甲旁亢。, 流行病学,在慢性肾衰竭患者： 1. 多数会发生继发性甲旁亢，但非全部； 2. 黑人比白人发病率高并更严重； 3. 糖尿病患者继发性甲旁亢程度较轻； 4. 血浆25-(OH)-D3水平低的患者PTH水平高。, 发病机制,1. 低钙血症及钙受体的下调 2. 磷潴留 3. 维生素D 及其受体减少 4. 靶器官对PTH反应下降 5. 甲状旁腺自主性增生 6. PTH 降解改变 7. 酸中毒 8. 尿毒症毒素等,血钙及钙
15、受体,慢性肾衰,1,25(OH)2D3 ,血Ca2+ ,磷潴留,胃肠道钙吸收,Ca2+,细胞膜钙通道,细胞外钙敏感受体 (Ca2+ sensing receptor CaR),PTH分泌,CaR: G蛋白偶联细胞表面受体超家族 G-protein-sensing receptor GPR,血Ca2+ ,CaR 激活,磷酸脂酶C 激活,三磷酸肌醇 IP3 二乙酰甘油 DG ,细胞内Ca2+ ,胞内钙动员 胞外钙内流,CaR 主要作用 1.介导细胞外钙对PTH分泌的调节 2.参与机体“钙调定点”的设置，调节PTH合成及组织增生 3.影响肾脏钙的排泄 调节肾脏活性维生素D的合成 介导氨基糖苷类抗生素
16、的肾脏毒性作用 介导高镁血症的病理作用等,低钙血症引起血PTH ,血Ca2+,（数分钟内）,（数小时或数天后 ）,1.PTH释放 2.PTH降解 3.降解片断再利用,PTH mRNA表达 1.PTH基因上游 2315kb 处负性钙反应元件介导 2.转录后调节机制 PTH mRNA 降解,（数周或数月后）,DNA 复制 细胞分裂 组织增生,PTH 合成增多，释放增加,CaR,细胞内Ca2+ ,新近研究发现 1.尿毒症甲状旁腺CaR 基因和蛋白质合成，在结节性增生部位比弥漫性增生部位更明显。 2.甲状旁腺中增殖细胞核抗原的表达与CaR 存在明显负相关，提示CaR 的下调可能参与了甲状旁腺细胞的增生，并导致细胞外钙变化对PTH 正常的抑制能力下降，致使PTH 分泌增加。 3.磷潴留可能是引起CaR 下调的重要原因，高磷饮食
