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1、,细胞增殖、分化与凋亡的调控通路及其异常,细胞增殖是生命的基本特征，种族繁衍、个体发育、机体修复等都离不开细胞增殖。 初生婴儿有1012个细胞，成人1014个，约200种类型。 成人体内每秒钟有数百万新细胞产生，以补偿衰老和死亡的细胞。,动物任何组织细胞进行分裂增殖，都受细胞周期调节系统的调节，也受个体发育不同阶段的发育调节。 这些调节的基础是基因按一定的时间和空间顺序选择性地进行表达。,20世纪70年代Leland Hartwell提出了“细胞周期检验点”（cell cycle checkpoint）概念。最先找到了用于研究真核细胞周期的合适模型酵母细胞，通过研究他进一步提出了细胞分裂基因的
2、概念，即cdc (cell division cycle)基因。 20世纪80年代Tim Hunt发现周期蛋白 (cyclin)。 1990年，Paul Nurse发现周期蛋白依赖性蛋白激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）。 2001年10月8日美国人Leland Hartwell、英国人Paul Nurse、Timothy Hunt因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖。,第一节 生长因子信号转导活化细胞周期进程是细胞增殖的分子机制,一、细胞经历细胞周期而增殖,Figure A.1. Cell Cycle.,G1期（first gap phase）：限制点
3、（restriction point, R点）；继 续增殖，进入G0期，停止增殖。 S期（synthetic phase）: DNA复制，与组蛋白包装成染色质，合 成PCNA（proliferating cell nuclear antigen） G2期（second gap phase）：染色质螺旋化，合成MPF。 M期（mitotic phase）：有丝分裂。,R,细胞周期的稽查点,稽查点(checkpoint) 限制点（restriction point） 细胞周期四个稽查点： G1S SG2 G2M MG1,二、有许多蛋白质参与调控细胞周期进程,Cyclin 周期素或周期蛋白 Cdk：
4、cyclin-dependent kinase CKI：,（一）周期蛋白和周期蛋白依赖性激酶复合物驱动细胞周期进展,Complex of cyclin A (yellow) with cyclin dependent kinase 2. Molecule ATP is highlighted in the active site of the CDK2.,Cyclin：周期蛋白或周期素 1.受生长因子的诱导表达； 2.泛素介导的其蛋白质降解； 3.含有周期蛋白框(cyclin box)的一致性共有序列，是周期蛋白依赖激酶Cdk的调节亚单位。 Cyclin box：一段含有约100个氨基酸序列的
5、区域，是介导周期蛋白与Cdk催化亚基结合的关键部位。,Cdk是组成型表达的核内丝-苏氨酸蛋白激酶。 在细胞周期不同时相中，不同的cyclins的集聚与相应CDKs结合并被激活。 CDK激活的底物主要有RB、转录因子、组蛋白、细胞结构蛋白等，具有促进细胞周期时相转变、启动DNA合成、运行细胞分裂、推进细胞周期运行的重要功能。,CDK1; cyclin A, cyclin B CDK2; cyclin A, cyclin E CDK3 CDK4; cyclin D1, cyclin D2, cyclin D3 CDK5; CDK5R1, CDK5R2. CDKL5. CDK6; cyclin D1
6、, cyclin D2, cyclin D3 CDK7; cyclin H CDK8; CDK9; cyclin T1, , , cyclin K CDK10 CDK11 (CDC2L2) ; CDK12 (CRKRS) ; CDK13 (CDC2L5) ;,A list of CDKs with their regulator protein, cyclin or other,Structure of pCDK2 (in green) in complex with cyclin E1 (in cyan) with the 20-amino-acid sequence (residues 2
7、30249) that are involved in centrosome localisation (Matsumoto and Maller, 2004) shown in red. The PSTAIRE (C-) helix and the activation segment, the two major regions of contact between pCDK2 and cyclin E1, are shown in magenta.,（二）CKI抑制Cdk及Cyclin-Cdk复合物的活性 Cyclin-dependent kinase inhibitors CKI分两类
8、： 1.Cdk4/Cdk6抑制因子家族 有P15、P16、P18、P19等。 抑制CyclinD与Cdk4/Cdk6结合，及其复合物的激酶活性。 2.Cip/Kip家族 Cytokine-inducible protein/kinase interacting protein 有P21、P27、P57等。 是细胞接受到接触抑制、DNA损伤、低氧及某些细胞因子等信号后的产物； 与Cyclin-Cdk复合物结合，抑制它们的活性。,1.Cdk4/Cdk6抑制因子家族,2.Cip/Kip家族,（三）Rb蛋白与转录因子E2F-DP1的结合对G1期产生负调节作用 Retinoblastoma protei
9、n (pRb or Rb) Pocket protein family consists of three proteins：RB（P105RB）、P107和P130。,Rb蛋白,Rb/E2F families. There are only two members of E2F in flies compare to eight in mammals.,游离的E2F-DP1活化靶基因转录，包括： 核苷酸及DNA合成酶的基因； 周期蛋白D、E、A、Cdk2等； 某些癌基因； E2F基因本身。,（四）使Cdk磷酸化和去磷酸化的酶也调节Cdk的活性,CDK1的调节与活化; CAK=CDK1-Act
10、iviting Kinase,（五）泛素-蛋白酶体介导蛋白质降解也起调节细胞周期的作用 短命蛋白通过多泛素化途径降解，如Cyclin、P21、P27、E2F、Weel等。,参与细胞周期调控的泛素连接酶至少有两类,SCF（skp1-cullin-F-box protein，三个蛋白构成的复合体）负责将泛素连接到G1/S期周期蛋白（D、E）和p21、p27、E2F、Weel上； APC(anaphase promoting complex)负责将泛素连接 到M期周期蛋白（A、B）上。,三、调控蛋白协同作用调控细胞周期,（一）Cdk4/6和Cdk2的活化是限制点处调控的关键,（二）Cdk1活化是G2
11、M关卡处关键调控因素 CyclinB在G1后期胞浆中合成，并在胞浆-胞核间穿梭，在核内与Cdk1结合形成复合物也加入穿梭行列，此时Cdk被磷酸化，无活性。 在G2-M转折，Cdc25C被活化，使Cdk1的14位和15位氨基酸残基去磷酸化，而活化CyclinB-Cdk1，后者磷酸化地物蛋白，如组蛋白1、核纤层蛋白、肌球蛋白等，使染色体致密，核膜解体，纺锤体开始形成等。,（三）APC介导的多泛素化蛋白降解是细胞离开M期进入G1期的关键调控因素,（四）DNA损伤关卡与G1及G2期停滞相关 1.G2期的停滞涉及一系列的磷酸化过程 Sensor proteins 传感蛋白 ATM ATR（ATM and
12、 Rad3 related） Chk（checkpoint kinase） Cdc25C-14-3-3 核内胞浆 核内的Cdk1不能被活化，停滞于G2。,2.转录因子P53能使细胞停滞在G1期和G2期,四、生长因子等细胞外因素通过信号转导调 控细胞周期,（一）细胞从G0期进入细胞周期依赖多种生长因子的协同促进作用,有的组织细胞在从分裂期向S期发展时，在G1期中断，形成G0期细胞群的组织（水晶体上皮和膀胱上皮等），有的组织细胞在从S期向分裂期发展时，以G2期那样的状态中断，形成G0期细胞群的组织（耳的上皮）。 但是，即使几乎完全失去分裂能力的已分化的组织细胞通常也可依靠人工培养、人工致癌等方法恢
13、复其分裂能力。因此，所有的分化细胞都是G0期，G0期只不过是细胞周期中G1期或G2期的无限延长，而不是细胞周期中G1期或G2期的中断和脱离。,（二）G1期的细胞也需要生长因子促进细胞周期的进程,第二节 细胞增殖异常与疾病 Abnormal Cell Proliferation and Related of Disease,胃癌手术后肿瘤细胞转移患者 （患者处于恶液质状态）,瘤细胞为什么会发生？,1细胞周期驱动机制失控 Cyclins的过表达（Over expression of cyclins） 肿瘤的发生与cyclin（D、E）过量表达有关。 【Cyclin D1（Bcl-1）过表达原因】（
14、原癌基因） 基因扩增（Cyclin D1过表达的主要机制） 乳腺癌、胃癌、食道癌存在Cyclin D1基因扩增过度。,细胞增殖异常,（p15:q13）,细胞增殖异常,细胞增殖异常,细胞增殖异常,原发性血小板增多症（PT）,良性前列腺增生,银屑病,第三节 细胞分化调控机制 细胞分裂后逐渐产生与来源细胞在结构和功能上有着稳定差异的过程即为分化（differentiation）。 一、细胞分化的特点 1.稳定性：一旦确立，分化状态便稳定存在。 2.全能性：共同来源于受精卵，并保留全部信息。 3.选择性：基因表达呈选择性开闭，是不同分化细胞表型差异的原因。 二、细胞分化的机制 分化是细胞内不同基因在不
15、同发育阶段选择性激活的结果，细胞内不同基因在时空上有序表达的结果。 1.“决定”先于分化 细胞“决定”（determination）：有些基因永久性地关闭，另一些基因顺序表达，使细胞具备有某一特定方向分化的能力。 多能干细胞（pluripotent cell）：具有多向分化潜能。,2.细胞质在细胞决定中的作用 细胞质决定子（cytoplasmic determinant） 某些特殊细胞发育途径的决定往往首先由细胞质控制。 3.核质的相互作用 细胞分化的基础是细胞核内基因组选择性地表达，而核内基因的活性又受核所在胞质环境的影响，是核质相互作用的结果。 4.细胞间相互作用 位置效应：细胞所在位置，
16、与其他细胞间的关系。 （1）细胞间直接接触进行信息传递； （2）细胞外基质、粘附分子、细胞因子的作用。,三、干细胞与分化 干细胞（stem cell）：是一类增殖较慢，能自我维持增殖的 细胞，具有定向分化的潜能。 专能干细胞：干细胞分裂产生的子细胞只能分化为某一类型 的细胞。 多能干细胞：子细胞可以产生两种或两种以上类型的细胞。 造血多能干细胞 造血定向干细胞 血细胞 造血干细胞库,四、调控细胞分化的信号通路,（一）Ras-MAPK信号传递途径 1.RPTK介导的信号转导 许多细胞因子受体具有酪氨酸蛋白激酶（RPTK）活性，多为单跨膜糖蛋白，目前已发现50多种，分为14个家族，以非活性形式结合于细胞表面，当与其配体结合后以不完一致的方式被激活。胞外只有一个配体结合部位的RPTK，如EGFR、FGFR，配体结合后受体构象改变和二聚化，导致膜内激酶的活化；PDGF可同时与两个受体分子结合，因而同时发生二聚化与活化；胰岛素受体本身由两个亚基和两个亚基聚集而成，两个亚基与配体结合引发亚基构象改变，无需寡
