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1、 专 论 关 于 中 药 活 性 成 分 的 认 识 及 其 研 究 方 法王 本 祥 1 , 周 秋 丽 2(11 长 春 中 医 学 院 新 药 研 究 中 心 ,吉 林 长 春 130021 ;21 白 求 恩 医 科 大 学 医 学 生 物 工 程 研 究 所 ,吉 林 长 春 130021)什 么 是 中 药 有 效 成 分 的 问 题 ,至 今 大 家 在 认 识上 仍 有 很 大 的 不 同 ,致 使 各 自 所 采 用 的 研 究 方 法 亦有 所 不 同 ,最 终 导 致 彼 此 所 开 发 药 物 的 质 量 标 准 和药 效 都 有 很 大 差 异 。 目 前 ,我 国
2、中 成 药 的 质 量 标 准与 发 达 国 家 的 药 品 质 量 标 准 有 较 大 差 距 ,致 使 我 国的 中 成 药 很 难 进 入 发 达 国 家 的 药 品 主 流 市 场 。 为 早日 改 变 我 国 中 成 药 在 国 际 药 品 市 场 上 的 不 利 地 位 ,我 国 中 药 研 究 工 作 者 必 须 对 中 药 的 有 效 成 分 有 一 个科 学 的 认 识 ,然 后 确 立 一 种 科 学 的 研 究 、 分 析 和 制 备中 药 有 效 成 分 的 方 法 ,使 我 国 中 成 药 的 质 量 标 准 符合 发 达 国 家 的 药 品 质 量 标 准 。 本
3、着 百 家 争 鸣 和 百 花齐 放 的 精 神 ,就 有 关 中 药 有 效 成 分 的 概 念 、 来 源 及 分析 有 效 成 分 的 化 学 结 构 及 生 物 活 性 等 几 个 重 要 问 题与 同 道 们 商 榷 ,以 期 求 得 共 识 和 达 到 加 速 中 药 现 代化 的 目 的 。1 何 谓 中 药 有 效 成 分至 今 ,关 于 什 么 是 中 药 有 效 成 分 的 认 识 很 不 一致 。 有 人 提 出 中 药 介 于 药 物 和 食 品 之 间 的 论 点 ,认为 中 药 材 中 所 有 化 学 成 分 都 是 有 效 成 分 (简 称 全 成分 论 ) 1
4、。 当 然 我 们 的 认 识 与 这 种 观 点 差 异 较 大 ,否 则 就 不 会 探 讨 和 分 析 中 药 有 效 成 分 的 问 题 了 。近 10 年 来 ,在 报 章 杂 志 和 学 术 会 议 上 经 常 有 人提 出 中 药 复 方 的 作 用 为 多 成 分 和 多 靶 点 综 合 效 应 的观 点 (简 称 多 成 分 论 ) 1 。 提 出 这 种 论 点 的 学 者 们的 论 据 很 简 单 ,他 们 说 因 为 中 药 复 方 由 多 味 中 药 组成 ,如 果 一 味 中 药 含 十 几 种 乃 至 几 十 种 成 分 ,那 么 一个 复 方 就 可 能 含 几
5、 十 种 乃 至 上 百 种 成 分 ,所 以 一 个中 药 复 方 的 作 用 是 几 十 种 乃 至 上 百 种 成 分 的 综 合 效应 。 这 样 看 来 研 究 中 药 复 方 的 有 效 成 分 谈 何 容 易 ,这 也 是 至 今 人 们 对 中 药 复 方 有 效 成 分 研 究 望 而 却 步的 主 要 原 因 。 其 实 “ 全 成 分 论 ” 和 “ 多 成 分 论 ”收 稿 日 期 1999210221的 认 识 本 质 是 相 同 的 ,即 他 们 都 把 中 药 材 中 的 化 学成 分 看 成 为 有 效 成 分 。 对 上 述 全 成 分 论 和 多 成分 论
6、的 观 点 ,我 们 持 谨 慎 和 保 留 态 度 。 这 是 因 为 ,唯 物 辩 证 法 认 为 ,如 果 是 存 在 着 两 个 以 上 矛 盾 的 复杂 过 程 的 话 ,就 要 用 全 力 找 出 它 的 主 要 矛 盾 ,捉 住 了这 个 主 要 矛 盾 ,一 切 问 题 就 迎 刃 而 解 了 。 疾 病 和 治疗 疾 病 的 药 物 是 矛 盾 是 对 立 统 一 体 的 两 个 方 面 ,例如 治 疗 高 血 压 症 的 中 药 复 方 ,因 为 血 压 升 高 是 该 过程 的 主 要 矛 盾 ,所 以 中 药 复 方 中 降 血 压 成 分 应 视 为解 决 主 要 矛
7、 盾 的 主 要 有 效 成 分 ;而 其 它 ,如 镇 静 和 利尿 等 有 助 于 高 血 压 治 疗 和 康 复 的 成 分 应 视 为 解 决 主要 矛 盾 的 次 要 有 效 成 分 。 所 以 解 决 这 一 问 题 的 关 键在 于 能 否 找 到 该 复 方 降 血 压 以 及 镇 静 、 利 尿 有 效 成分 。 我 们 认 为 任 何 一 个 较 好 的 和 符 合 中 医 组 方 原 则的 中 药 复 方 中 ,君 药 经 常 为 一 种 ,其 中 主 要 有 效 成 分不 会 很 多 ,可 能 只 有 一 种 或 几 种 化 合 物 。 而 臣 药 或佐 使 药 中 的
8、 次 要 有 效 成 分 可 能 几 种 或 更 多 些 ,诸 种次 要 成 分 对 主 要 有 效 成 分 的 药 理 作 用 起 到 作 用 协同 、 相 加 、 拮 抗 影 响 ,最 后 表 现 的 综 合 效 应 ,就 是 该 复方 的 药 理 作 用 。 而 那 些 具 有 其 它 生 物 活 性 的 化 学 成分 则 不 能 视 为 本 复 方 特 定 药 理 作 用 的 有 效 成 分 ,当然 ,在 中 成 药 或 水 煎 剂 中 ,不 能 被 吸 收 和 无 复 方 特 定药 理 作 用 的 许 多 化 学 成 分 都 不 能 视 为 有 效 成 分 。 如此 看 来 ,在 一
9、 个 治 疗 高 血 压 的 中 药 复 方 中 ,降 压 和 辅助 降 压 的 镇 静 、 利 尿 成 分 为 该 复 方 的 有 效 成 分 ,这 样的 成 分 不 会 很 多 ,几 种 乃 至 更 多 些 。另 外 ,吸 收 入 血 的 某 些 成 分 ,经 过 富 集 和 提 纯 后需 要 加 大 到 高 于 其 原 来 在 血 清 中 的 浓 度 许 多 倍 时 ,才 具 有 与 本 复 方 相 关 的 药 理 作 用 ,这 样 的 化 学 成 分也 不 应 视 为 本 复 方 的 有 效 成 分 。 所 以 当 用 高 灵 敏 度的 检 测 技 术 ,如 高 效 液 相 色 谱 仪
10、 ( HPLC) 和 电 喷 雾质 谱 仪 ( ESI MS) 确 定 吸 收 入 血 的 化 学 成 分 时 ,不能 就 认 为 它 们 检 测 出 的 化 学 成 分 都 是 有 效 成 分 ,应01第 26 卷 第 1 期2001 年 1 月 中 国 中 药 杂 志China Journal of Chinese Materia Medica Vol. 26 ,No. 1Jan. ,2001该 说 它 们 当 中 有 一 部 分 可 能 是 有 效 成 分 。 而 那 些 低于 最 小 有 效 量 或 有 效 浓 度 的 吸 收 入 血 化 合 物 ,依 我们 的 观 点 它 们 也 不
11、 一 定 是 该 复 方 的 有 效 成 分 。 如 果以 上 述 观 点 审 视 和 研 究 中 药 复 方 的 话 ,我 们 有 可 能研 究 和 开 发 出 药 味 更 少 和 疗 效 更 高 的 新 药 。 综 上 所述 ,我 们 认 为 中 药 复 方 的 药 效 为 其 主 要 有 效 成 分 与次 要 有 效 成 分 的 综 合 效 应 。 我 们 的 观 点 与 “ 全 成 分论 ” 和 “ 多 成 分 论 ” 的 区 别 ,在 于 我 们 认 为 中 药 复 方 的有 效 成 分 不 是 很 多 ,而 是 有 限 和 较 少 的 。2 中 药 复 方 有 效 成 分 的 来
12、源临 床 上 的 各 种 口 服 中 成 药 ,其 吸 收 入 血 产 生 药效 的 有 效 成 分 大 致 有 以 下 4 个 来 源 : 药 材 固 有 的化 学 成 分 ; 加 工 炮 制 和 煎 煮 过 程 的 产 物 ; 肠 内 菌代 谢 产 物 ; 吸 收 入 血 进 入 肝 脏 经 “ 首 过 效 应 ” 的 代谢 产 物 。 上 述 认 识 已 经 为 大 量 的 研 究 报 道 所 证 实 。目 前 大 多 数 从 事 中 药 化 学 的 研 究 者 ,对 中 药 有 效 成分 的 第 和 两 种 来 源 比 较 熟 悉 ,而 对 第 和 两种 来 源 知 之 不 多 ,否
13、则 就 不 会 出 现 毫 无 根 据 的 将 口服 制 剂 直 接 改 革 成 中 药 注 射 剂 的 做 法 。日 本 学 者 2 4 和 我 们 5 ,6 的 研 究 已 经 证 明 ,中药 苷 类 成 分 (如 甾 体 皂 苷 和 黄 酮 苷 类 化 合 物 )在 口 服后 都 要 被 肠 内 菌 代 谢 成 新 的 代 谢 物 ,某 些 肠 内 菌 代谢 物 是 其 真 正 的 有 效 成 分 ,有 些 化 合 物 经 门 静 脉 吸收 进 入 肝 脏 后 ,又 可 被 肝 脏 代 谢 成 新 化 合 物 7 。 可见 ,原 药 材 中 的 化 合 物 乃 是 前 体 药 物 。3
14、研 究 中 药 有 效 成 分 的 切 入 点要 想 阐 明 一 个 复 方 在 体 内 究 竟 是 何 种 化 学 成 分起 到 治 疗 作 用 及 其 作 用 机 制 ,并 非 简 单 和 容 易 解 决的 事 情 。 以 前 人 们 称 其 为 理 不 出 头 绪 的 一 团 乱 麻 ,或 称 其 为 难 以 琢 磨 的 “ 黑 匣 子 ” 。 如 何 打 开 这 个 “ 黑匣 子 ” 乃 是 我 们 药 学 工 作 者 为 之 奋 斗 多 年 和 梦 寐 以求 的 事 情 。 因 为 如 果 能 破 译 这 个 “ 黑 匣 子 ” ,我 们 将从 中 获 得 许 多 宝 贵 的 信 息
15、 ,如 可 能 开 发 出 中 药 复 方一 类 新 药 、 可 能 发 现 许 多 有 活 性 的 先 导 化 合 物 、 可 能从 分 子 水 平 揭 示 复 方 的 作 用 机 制 和 各 有 效 成 分 的 相互 配 伍 关 系 等 等 。 现 在 首 要 问 题 是 先 要 确 定 “ 黑 匣子 ” 的 位 置 和 打 开 它 的 途 径 。 我 们 认 为 中 药 活 性 成分 的 “ 黑 匣 子 ” 在 血 清 中 。 因 为 只 有 血 清 是 上 述 4 种来 源 的 活 性 成 分 共 存 的 唯 一 位 置 。 无 论 是 药 材 中 的固 有 成 分 、 煎 煮 过 程
16、 产 生 的 成 分 或 经 肠 内 菌 和 肝 脏代 谢 产 生 的 成 分 ,绝 大 部 分 有 效 成 分 (除 了 治 疗 胃 肠道 内 疾 病 ,如 肠 炎 和 胃 溃 疡 外 )都 要 在 吸 收 入 血 后 才能 产 生 治 疗 作 用 。 因 此 应 该 把 服 药 动 物 或 人 的 血 清做 为 研 究 和 分 析 中 药 有 效 成 分 主 要 对 象 。 在 国 家 自然 科 学 基 金 会 和 国 家 中 医 药 管 理 局 的 资 助 下 ,我 们相 继 研 究 了 大 鼠 和 人 口 服 单 体 化 合 物 人 参 皂 苷Rb1 5 ,6 、 Rg1 7 ,8 、 淫 羊 藿 苷 9 、 氧 化 苦 参 碱 及 有 效部 分 黄 山 药 总 苷 和 人 参 二 醇 组 皂 苷 以 及 中 药 复 方(芍 药 甘 草 汤 和 参 附 汤 )肠 内 菌
