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1、2019/11/9,1,第五章 时间药理学及临床合理用药,CHRONOPHARMACOLOGY AND RATIONAL MEDICATION,2,吗啡15：00时给药镇痛作用最弱，21：00时给药镇痛作用最强。 赛赓定的抗组织胺作用在7：00时给药，疗效可持续1517h，而19：00时给药则只能维持68h。,给药时间与疗效有密切关系。,3,度冷丁 早晨6：00时肌注，比晚上18：00时23：00时肌注的药物吸收率高出3.5倍。 6：00时肌注药物的半衰期为6.46h1.97h、总清除率为605236ml/min。 18:00时23:00时肌注药物的半衰期为3.46h0.8h、总清除率为102
2、9226ml/min。,药物动力学也随“生物节律”发生周期性变化。,4,消炎痛19：00时服药的达峰时间比7：00时服药的达峰时间延长40。 青霉素皮试，阳性反应率在7：00时11：00时最低，23：00时最高。 糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在4：00时左右，若此时给于最低用量，可获得满意的疗效。 心脏病人对强心苷的敏感性以4：00时为最高，比其他时用药高出40倍。,药物的感受性随“生物节律”发生周期性变化。,5,第1节 时间药理学的研究对象与内容,时间药理学（chronopharmacology，时辰药理学） 生物周期性（bioperiodicity ） 近日节律性（昼夜节律）、近年节律性,
3、几个概念,Chronopharmacology：研究药物的体内过程和药物效应与机体生物周期的相互关系的科学。 Bioperiodicity：机体的功能状态随时间推移所呈现的规律性变化，主要包括近日节律 (昼夜节律circadian rhythm)和近年节律(circannual rhythm),7,口服药物 药物临床效果：,8,有形制剂(如片剂、颗粒剂等)崩解，溶解成溶液的过程(药剂学相)。 成为溶液状态的药物吸收人血，分布到作用部位的过程(药动学相)。 到达作用部位的药物与受体结合，出现药理作用的过程(药效学相)。 药理作用出现后，与其他各习素相互影响，产生临床效果的过程(药物治疗学相)。,
4、9,研究药物动态周期变化的领域称为时间药动学。 研究机体对药物反应性的周期变化称为时间药效学。 应用时间药理学知识设计最佳给药方案就不能局限于笼统的“剂量反应关系”，应将“剂量反应关系”分解为“剂量浓度关系”和“浓度反应关系”来讨论。,10,机体节律性对药代动力学的影响,几个药动学参数： Tmax; Cmax; AUC; t1/2; CL;Vd,11,机体节律性对药物吸收的影响,一些药物的吸收、生物利用度随着给药时间的不同而发生相应的变化。,茶碱 9时与21时口服氨茶碱的血药浓度比较，尽管AUC和t1/2相同，但9时的Tmax短；Cmax高,12,机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合的影响,9时
5、与21时口服地西泮的血药浓度比较：9时的Cmax高；tmax短；且此时地西泮总浓度及血浆蛋白结合率均比较高。 禁食状态下给药仍然存在这种差异 在静脉注射给药时，仍然表现出这种差异 提示：这种变化与血浆蛋白含量的节律变化有关(地西泮的血浆蛋白结合率为99),14,机体节律性对药物代谢的影响,动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性。 环己巴比妥(依维本)引起的睡眠持续时间在肝脏代谢酶活性最低的时间段(明期)最长，酶活性最高时间段(暗期)最短，与人睡眠持续时间和药物动态结果相一致。 此外，此类药物代谢活性的昼夜节律性大概与肾上腺皮质激素的节律性相关联。,15,某些抗肿瘤药的血药浓度，即使以一定的速度持
6、续静注，也表现出明显的昼夜节律性。 由于这类药物的代谢主要在肝脏，故推测血药浓度的节律性变化与肝脏代谢的昼夜节律性有关。,16,机体昼夜节律性对药物排泄的影响,尿的pH有昼夜节律性。（活动期高，休息期低） 水杨酸、阿司匹林等依赖尿的pH从尿排泄的药物，其排泄也存在昼夜节律。（白天排泄快） 庆大霉素的排泄也存在昼夜节律。,17,第2节 机体节律性对药效学的影响,机体节律性不只对药动学方面有影响，对药物的效果、毒性也有影响 （1）胆固醇合成酶系统夜间合成增加； （2）甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可抑制胆固醇的合成，药物效应也体现出相应的昼夜节律； （3）黎明前肾上腺素和cAMP浓度低下，哮喘发作加
7、重；晚饭后一次给予茶碱缓释剂，可明显减轻哮喘的夜间发作,18,第3节 时间药理学的实际应用,在实际药物治疗中应用时间药理学的知识来提高疗效，减少不良反应的治疗方法称为时间治疗（chronotherapy)；这个研究领域叫时间治疗学(chronotherapeutics)。 近年的研究表明人体的一些病理现象也呈昼夜节律性变化，药物如果能影响这种昼夜节律，就可以减轻疾病的发病率，因此具有重要的临床意义。,19,高血压 人的血压在24h内起伏不定，呈“二高一低”的状态波动。即上午9一10时，下午16-19时最高，从晚上18时起呈缓慢下降趋势，至次日凌晨2一3时最低。 一般降压药的作用是在服药后0.5
8、h 出现，2-3h达峰。 高血压病人应将服药时间由传统的每日3次改为上午7时和下午14时两次为宜，使药物作用达峰时间正好与血压波动的两个高峰期同步化，产生最好的降压效应。,20,糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人则无此节律性。 胰岛素的降血糖作用，不论对健康人或糖尿病人都有昼夜节律性，即在凌晨5时9时对胰岛素最敏感，低剂量给药可获效果。,治疗糖尿病,21,治疗缺血性心脏病,心肌缺血、室性心律失常、急性心绞痛和心脏猝死的发病呈现近日节律变化，发作高峰时间均在上午6:0012:00 不稳定型心绞痛发作峰时间为6:0012:00 慢性稳定型心绞痛的发作峰时间为1
9、0:00 11:00 阿司匹林: 早晨服用在上午时间段内血浆药物浓度更高，对治疗缺血性心脏病有效,22,心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高，比其他时间给药的疗效约高40倍。 还发现暴风雨和气压低时，人体对强心苷的敏感性显著增强。 如在早晨或遇有暴风雨时注射强心苷应减少剂量，否则易出现毒性反应。,治疗心力衰竭,23,抗哮喘药物,2受体激动剂可采取晨低夜高的给药方法，有利于药物在清晨呼吸道阻力增加时达到较高血药浓度。 茶碱类药物白天吸收较快，而晚间吸收较慢。根据这一特点，也可采取日低夜高的给药剂量。,糖皮质激素,在血浆中皮质激素的自然峰值时(早晨78时)一次给
10、药对下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统的影响比通常的平均分为34次的给药方法轻得多。 如果在远离峰值时的夜间给药，则严重抑制促皮质激素的释放。而使其在第二天仍处于很低的水平。 如皮质激素用量过大，对促皮质激素释放的抑制可持续2d，至第三个周期方能恢复正常节律。,图：24h人体对胰岛素的需求量,26,尽管如此，糖尿病人在早晨的用量还需增加，因其糖尿病人的致糖尿因子的昼夜节律在早晨也有一峰值(早晨糖耐量试验最差)，而且其作用增强的程度较胰岛素更大。 上午8点可口服作用强而持久的降糖药物，使药效与体内血糖浓度变化的规律相适应,进餐后血糖变化规律,人体在生理状况下，进餐后1小时左右体内血糖浓度达到高峰，随后
11、逐渐被机体吸收或转化为糖原，储存于肝脏和其他组织中，3小时后血糖浓度趋于正常。,磺脲类: 通过刺激胰岛细胞释放胰岛素并抑制胰岛细胞分泌高血糖素 经口服吸收后需要一定时间才能发挥降血糖作用，所以在饭前30分钟服用。如果下餐未按时进餐易出现低血糖。宜 格列本脲(优降糖) 甲苯磺丁脲 格列吡嗪,口服降糖药服用时间,双胍类降血糖药 通过促使肌肉等外周组织对葡萄糖的利用起到降低血糖的效果，对肥胖的糖尿病患者尤为适合，宜饭后服用 不引起低血糖症 苯乙双胍(降糖灵) 二甲双胍(苯甲福明),葡萄糖苷酶抑制剂 在小肠内竞争性抑制糖苷水解酶，减少碳水化合物分解为葡萄糖，并能延迟小肠中葡萄糖的吸收，使饭后血糖升高的
12、幅度减小，因此只有进食同时服用才能产生治疗效果 阿卡波糖(拜糖平) 伏格利波糖 米格列醇,噻唑烷二酮类(TZDs) ：胰岛素增敏剂 为 PPAR2的强效激动剂。 它们通过提高外周和肝脏的胰岛素敏感性、减弱胰岛素抵抗、改善糖代谢而使血糖下降，能够降低膳食前后血糖和循环胰岛素的水平。 日服药 1 次，在空腹或进餐时服用均可。 罗格列酮(文迪雅)与吡格列酮,格列奈类 格列奈类药物作用机制类似磺酰脲，作用快于磺酰脲类。 。 餐前服药，刺激胰岛素快速释放，且作用强度与血糖水平正相关，因而可有效地模拟胰岛素生理分泌，从而能更好地控制血糖波动，且很少发生低血糖反应。 本类药进餐前1min15min 以内服药
13、，不进餐不服药。 瑞格列奈(Repaglinide、诺和龙),33,正常组织的细胞周期存在着日周期节律性。 人骨髓细胞的DNA合成在8-20时最多，0一4时最少。 人的直肠上皮细胞DNA合成在白天较多，夜间较少。,抗肿瘤药物,34,不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性，即在一天中的某一时刻相同剂量的药物可以杀灭的肿瘤细胞数要比其他时刻更多。 正常人体组织对化学药物毒性的耐受程度也存在着时间差异性。 掌握和利用肿瘤与机体对药物反映的时间规律，可以获得最优化的治疗方案。,抗癌治疗,目前癌症病人普遍使用免疫增强剂干扰素，若上午用药则易出现发热、寒颤和头痛等严重的副作用；如改在晚间用药，则副作用
14、几乎不发生；疗效不减 晚期疼痛严重的癌症病人，使用止痛药的时间也又规律；人的痛觉以上午最为迟钝，而午夜至凌晨最为敏感，故止痛药以夜晚临睡前服用效果更佳,36,抗结核药,结核杆菌需靠高药物浓度来杀灭或抑制其繁殖生长，而并非长期维持某以血液浓度。 所以异烟肼、利福平和乙胺丁醇等抗结核药物,应以上午一次顿服为佳,此即“冲击疗法”。,37,抗贫血药,富马酸亚铁、硫酸亚铁等含铁补血剂,于晚8时服用最佳,因此时的吸收率比早晨8时要高一倍左右,且可延长疗效达34倍。,治疗胃溃疡 1. 西米替丁(H2受体阻断剂)：空腹服用吸收快，抑制胃酸分泌作用出现早，与食物中和胃酸相重合；改用全天量睡前顿服(胃酸分泌昼少夜
15、多) 2. 奥美拉唑(质子泵抑制剂)：有“夜间酸突破”现象，睡前顿服可克服,39,第4节 药物毒性的昼夜节律,茶碱对小鼠的毒性，在夜间最小而在白昼(1216时)最大。 毒毛旋花子素K对豚鼠、小鼠的毒性以深夜和凌晨时最大。 书中一般记载的普萘洛尔半数致死量的数值(小鼠腹腔注射为125mgkg)，只有在11时进行才是正确的，而偏离此时间用药，毒性都较大。,40,昼夜节律的毒性改变还受近年节律的影响。 E600(对氧磷)的毒性在六月份最大而在九月份最小。 在作半数致死量测定时，应注明何年何月何日何时所作，不同的数值可能毒性相同，相同的数值可能毒性并不相同。,41,时间药理学与新药研发,脉冲给药及脉冲
16、控释制剂 用自动微量脉冲输液泵(如Graseby MS16泵)进行定时定量给药 脉冲控释制剂 定时塞脉冲胶囊 智能给药系统 血糖敏感给药系统 pH敏感给药系统 电敏给药系统,同一药物在相同剂量下 可能对男女患者产生不同的效果,药物作用的个体差异可掩盖其性别差异 药物代谢性别差异的因素包括激素的作用、饮食、生活习惯、日照时间等 绝经前妇女对许多药物的代谢都比男性快，如茶碱、红霉素、苯妥英类衍生物等；但对抗抑郁药的代谢较慢 钾通道阻滞药对女性的作用比对男性强,特非那定引发年轻妇女尖端扭转型 室性心动过速,部分年轻妇女服用抗组胺药特非那定(terfenadine)后，引发致命的尖端扭转型室性心动过速 特非那定引起的心律紊乱，是由于心脏除极化和复极化之间的QT间期延长,QT间期：从QRS波群的起点至T波终了，代表心室除极和复极全过程所需要的时间。心率越快，QT间期越短。,药物诱导尖端扭转型室性心动过速的发生率，抗心律失常药物男性为30%，女性为70%；非抗心律失常药物男性为32.8%，女性为67.2%。 女性的QT间期比男
