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1、第二章 药物的变质反应和生物转化,在药物的生产、制剂、储存、调配和使用的各个环节均会由于药物的化学结构受到外界因素的影响引起变质反应。变质反应的直接结果是直接影响到药物的疗效，甚至危及患者的生命危险。所以了解掌握药物发生变质反应及其化学规律是非常重要的。,2006年8月3日上海华源股份有限公司安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（商品名“欣弗”）因严重药品不良反应被国家食品药品监督管理局责令全国范围内紧急停用 。,欣弗事件,2006年8月3日,上海华源股份有限公司安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（商品名“欣弗”）,第一节 药物的变质反应,药物的变质反
2、应有: 水解反应,氧化反应,还原反应,异构化反应,脱羧反应,聚合反应,最为常见,一、水解反应,药物的水解性是药物的重要化学性质之一，是引起药物变质反应的重要反应。据药物的结构类型药物的水解反应可分为：盐类、酯类、酰胺类、苷类、酰肼类、酰尿类、活泼卤素化合物类、缩胺类、多聚糖类、蛋白质类、多肽类等水解反应。其中以盐类的，酯类的，酰胺类的水解和苷类水解较为常见。,( 一 )药物的水解过程,1.盐类药物的水解 盐类药物的水解是组成盐的离子键与水发生复分解反应,生成弱电解质(弱酸或弱碱)的过程. 如: 强碱弱酸盐磺胺嘧啶钠(1-1)的溶液吸收空气中的CO2后，水解析出磺胺嘧啶(1-2)的沉淀:,(1-
3、1),(1-2),该化合物难容于水以沉淀形式析出,再如:强酸弱碱盐盐酸地巴唑(1-3)在水中受热水解后析出地巴唑(1-4)沉淀.,(1-3),(1-4),2. 酯类药物的水解 酯类药物包括无机酸酯类,有机酸酯类及内酯类药物, 他们均有水解性,水解产物为酸和醇.常见的酯类药物有:三硝酸甘油酯, 硝酸异戊酯, 阿司匹林, 等。 酯类药物在酸碱性条件下均可发生水解，且在碱性条件下的水解反应速度比酸性条件下的水解反应速度快并能完全水解。,碱性水解过程:,酸性水解过程:,3. 酰胺类药物的水解 酰胺类药物是氨或者胺的氮原子上的氢被酰基取代所形成的羧酸衍生物。 氨：NH3 胺：RNH2或R2NH或R3N类
4、化合物 铵：NH4+类化合物。如:碳酸铵 (NH4)2CO3,酰胺类药物的水解反应过程与酯类药物的水解反应过程相似, 酸碱(广义的)亦催化酰胺类药物的水解反应。 4、苷类药物的水解反应 首先什么是苷类化合物呢？就是非糖类化合物与糖类化合物结合的药物，其中非糖类化合物部分称为苷元。 如：洋地黄毒苷，硫酸链霉素，卡那霉素，等。,非糖类化合物部分称苷元,脱区一分子的H2O,苷,链霉素的水解过程：,链霉胍,链霉糖,N-甲基葡萄糖胺,（二）影响药物水解的结构因素,影响药物水解的结构因素归纳有四种情况： 1、电子效应 2、水解离去酸酸性的强弱 3、邻助作用 4、空间位阻作用,1、药物本身化学结构的电子效应
5、,一般电子效应主要指的是P 共轭效应和诱导效应.针对电子效应的影响我们这里只讨论酯类和酰胺类药物. 如果药物分子中的取代基能使羰基碳原子的电子云密度降低,则水解加速,反之减慢.,吸电子加速反应,2.水解离去酸酸性的强弱,药物水解离去的酸性越强药物越易水解.如前面讲到的例子盐酸地巴唑就是水解离去酸的一个例子。 常见离去酸酸性强弱顺序为:HXRCOOH ArOH ROH,3.邻助作用,邻助作用是指在酰基的邻近位置有亲核基团，能引起分子内催化，使水解速度加快。具体例子如下：,类似这种进攻作用叫邻助作用,4、空间位阻作用,空间位阻作用是指在酯类、酰胺类等药物结构中的羰基两侧具有较大的取代基，产生较强的
6、空间位阻，减缓水解速度的作用。如： 异丁基水盐酸 阿司匹林,10倍,（三）影响药物水解的外界因素,1、水分因素 水分是药物发生水解的必要条件，易水解的药物在存储和应用中就应注意防潮防水，以避免药物的水解。如：青霉素和阿司匹林。 2、溶液酸碱性的影响 这是针对液体药物或配制药物溶液时所要考虑的，一般溶液的PH越大，药物的水解越易发生，为了防止或延缓药物的水解，通常将药物溶液的酸碱度调节至水解反应速度最小的PH且将此PH称为稳定PH。,3、温度的影响 温度越高，药物的水解反应速度越快 一般，温度每升高10，反应速度增加2-4倍。 4、重金属离子的影响 一些重金属离子如：Cu2+, Fe2+, Zn
7、2+等可以促使药物发生水解。为了避免重金属离子对水解反应的催化作用，一些药物中常加入金属离子配合剂乙二胺四醋酸二纳（EDTA-2Na）。 重金属离子来源于哪里呢？ 主要来源于原料，辅料容器、溶剂中且它们是以微量杂质的形式存在于药物当中。,二、药物的自动 氧化反应,1、药物的自动氧化过程 药物的自动氧化过程是指药物在存储过程中与到空气中的氧自发引起的游离基链式反应 第一步常为C-H、O-H、N-H、S-H键的断裂，断裂分为均裂自动氧化和异裂自动氧化两种，一般认为C-H键是发生均裂反应，而O-H、N-H、S-H、键常发生异裂自动氧化生成H+、O2-、N3-、S2-等离子。 2、具有自动氧化反应的官
8、能团类型（约6类） 1碳碳双键,二、药物的自动 氧化反应,如亚油酸（含不饱和键） CH3(CH)24CH=CHCH2CH=CH(CH2)7COOH 2酚羟基 药物结构中含有酚羟基的数目越多，越易被氧化，在碱性条件下更易被氧化，氧化产物多为有色醌类化合物。,二、药物的自动 氧化反应,3芳伯氨基（R= NH2） 含芳伯氨基 结构的药物易被氧化成有色的醌类化合物、偶氮化合物和氧化偶氮化合物。常见含芳伯氨基的药物有盐酸普鲁卡因。 4巯基（-SH） 脂肪或芳香巯醇基都具有还原性，由于硫原子电负性小于氧，易给出电子，故巯羟基比酚羟基或醇羟基易于氧化生成二硫化物。常见含巯基结构的药物有：二巯丙醇、二巯基丁二
9、钠二巯基丙磺酸钠等。,二、药物的自动 氧化反应,5含吡啶杂环结构的药物 含吡啶杂环结构的药物遇光即发生氧化变色 其原因是由于光能使氧分子由基态变为激发态成为活性氧，促进自由基的形成完成药物的自动氧化。,6 呋喃类药物 在空气中易水解生成成黑色聚合物,三、药物的异构化反应,异构化主要指的是立体化学构型不同的异构现象。异构化分为光学异构话和几何异构两种，光学异构化又可分为外消旋化和差响异构化。光学异构化多指手性药物中的R，S构型的转化，光学异构化对药物的疗效有很大的影响，主要发生在药物的溶液中。固体药物吸湿后加之其他因素的影响也可发生光学异构化。,几何异构化的例子： 如:维生素A在长期储存时即可发
10、生顺反异构化，生成4-顺式异构体(1)和6-顺式异构体(2)。改变了维生素A的全反式构型，使其药理活性下降。,维生素A,(1),(2),四、二氧化碳对药物质量的影响 CO2在空气中约占0.03%，其在水中有一定的溶解度，与水作用形成H2CO3， H2CO3又会电离为H+、HCO3-、CO32-等离子，这些离子都会直接影响药物的稳定性。 CO2的影响作用包括有四点： 1、改变药物的酸碱度；,2、促使药物分解变质； 3、导致药物产生沉淀： CO2导致药物水溶液发生沉淀的原因有两种：CO2可以降低溶液的PH值，使一些酸性低于碳酸的弱酸性强碱盐析出游离的难溶弱酸 CO2可溶于含水液体药物中与某些金属离
11、子结合成难溶的碳酸盐。如：葡萄糖酸钙口服液，长期放置会发生沉淀或浑浊。,第二节 药物的生物转化,药物进入人体后，在多种酶的催化下会发生生物转化反应使药物原有的结构发生变化，导致药理作用发生改变，多数情况是药物的疗效减低、丧失或产生毒性。药物在体内发生的生物转化反应有氧化、水解及与体内内源性物质的结合等。这些反应决定着药物在体内的代谢和排泄，也控制着药物在体内的血药浓度和作用。,一、生物转化与药物活性,药物经生物转化后，其理化性质和活性多会发生改变。一般有五种情况： 1、由活性药物转化成无活性药物。 2、由无活性药物转化成仍有活性的代谢物。 如：保泰松在体内转化成羟基保泰松，后者的药理作用不如保
12、泰松强，但毒副作用比保泰松小。,4、有无毒性或毒性小的药物转化成毒性代谢物。如：利尿药呋塞米在体内氧化后在原结构呋喃环上形成了环氧化物 、可参与肝脏蛋白结合导致肝坏死,5、经生物转化改变药物的药理作用 如精神类药物异烟酰异丙肼 异烟酰异丙肼 异烟酰 异烟肼失去前者原有的疗效而具有抗结核作用。,经体内转化脱去异丙基,二、生物转化的类型 虽然药物的种类很多，化学结构各异，但药物在体内的生物转化类型以氧化、还原、水解及与内源性物质结合反应最为常见。 药物在体内发生氧化还原、水解反应的实质是在药物分子中引入某些极性基因（如OH、NH2、SH、COOH等）或将药物分子中潜在的这些基因暴露出来，使得药物的
13、极性增加，易于排泄，也可以使药物的疗效发生改变。,（一）氧化反应 氧化反应在药物的生物转化过中占有重要的地位。很多脂容性药物通过酶的作用，经氧化反应增加水溶性后利于排泄。 氧化反应中包括有1、芳环的氧化 2、烯烃的氧化 3、脂肪烃和脂环烃的氧化 4、碳-杂原子的氧化 5、胺类的氧化 6、醇、醛的氧化,（二）还原反应 虽然氧化反应是药物转化的主要途径，但还原反应对生物转化也相当重要。还原产物有利于进一步的生物转化， 有的还具有药理作用或毒性。 还原反应包括：1、羰基化合物的还原 2、硝基化合物和偶氮化合物的 还原 3、卤化物的脱卤还原（一般指还原脱Cl 或脱Br, C-F 键则不易脱除）,（三）水解反应 药物在体内的水解反应为常见的药物代谢反应，是在酶的作用下发生的且水解反应过程与体外的水解反应相似。 （四）结合反应 药物在体内通过第一阶段的氧化、还原、水解等转化后，进入第二阶段与内源性物质如葡萄醛酸，硫酸盐，氨基酸或谷光甘肽等结合、生成水容的，无药理作用的产物，从尿液或胆汁排出体外。,日常生活小滴-食物禁异,
