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1、,美国脑肿瘤协作组1995年统计的数据指出，恶性脑肿瘤发病率占全身肿瘤的13，已经成为34岁以下癌症人群死亡的第二大原因，胶质瘤是中枢神经系统最常见而又最难的恶性脑肿瘤，占原发性脑肿瘤70左右，,肿瘤化疗的根本目的是在保证患者安全的情况下以药物消灭肿瘤细胞，即要求所使用的药物对机体正常细胞无损害而对肿瘤细胞呈敏感的灭杀作用，达到安全、有效治愈肿瘤的目的。,恶性胶质瘤替莫唑胺治疗有效: 美国临床肿瘤学会(ASCO) 发表2005 年临床肿瘤研究进展报告, 评出肿瘤临床研究十一项重大进展, 其中包括恶性胶质瘤替莫唑胺治疗有效。两项研究表明: 替莫唑胺加放疗可延长某些恶性胶质瘤病人的寿命。恶性胶质瘤
2、是一种高度耐药的脑肿瘤。替莫唑胺可抑制癌细胞的增殖和播散。替莫唑胺加放疗组的生存期比单纯放疗组长( 14.6 个月对12.1 个月) 。替莫唑胺加放疗组2 年生存率是放疗组的2 倍以上。 另一项研究表明: 替莫唑胺治疗有效病人的肿瘤细胞往往具有特定遗传标志(MGMT 基因改变) 。,抗肿瘤新药替莫唑胺( temozolomide , TMZ) 是一类咪唑四嗪新型物质的化合物, 在酸性条件下稳定,因而适于胃的酸性环境, 口服生物利用度为98%。替莫唑胺胶囊易透过血脑屏障在生理条件下转化为抗瘤活性物质,使肿瘤细胞DNA 烷基化, 从而发挥其细胞毒的作用,TMZ是被临床期研究所证实的可用于治疗恶性胶
3、质瘤的一个新药。初步的临床期研究证实在9 到52 %的病人中有反应, 这就导致进一步进行225 例GBM的病人对TMZ 和丙卡巴肼反应的一个随机的多中心临床期研究。TMZ证实在疾病进展时间、生存时间和生活质量在统计学上有明显的优势。,放疗联合TMZ + 6周期辅助TMZ 化疗与单纯放疗相比, 中位肿瘤无进展持续时间 10. 8 : 5. 2 个月, P = 0. 0001 1年肿瘤无进展生存率 36. 6 %:7. 7 % 、 中位生存期 13. 4 : 7. 7 个月, P 0. 0001 1 年总生存率 56. 3 %:15. 7 % 均有显著提高,而且联合治疗方案副作用较小。,一项由欧洲
4、癌症研究和治疗组织及加拿大国立癌症研究所共同完成的放疗+ TMZ 期临床试验也显示, 对胶质母细胞瘤有较好的疗效 。在实验中,573 例患者被随机分为放疗组和放疗+ TMZ 化疗组,结果放疗+ TMZ 化疗组比单纯放疗组的中位生存期和2 年生存率均有提高(分别为15 个月: 12 个月,26 %: 8 % , P 01001) 。可见放疗联合TMZ 对治疗恶性胶质瘤有效。,TMZ似乎是唯一一个在治疗胶质瘤中被期研究所证实具有一定作用的新药。有关TMZ与其它药物的联合化疗和作为第一线治疗药物的研究正在进行之中。 替莫唑胺( temozolomide, TMZ) 虽然获得了相对较好的临床反应, 但
5、不加选择的用药总有效率也只有50% 陈中平,TMZ是可延长恶性脑胶质瘤病人生存时间的新药, 在MGMT不表达患者的疗效优于MGMT表达者.,研究表明, 约一半以上的脑胶质瘤为六氧甲基鸟嘌呤DNA 甲基转移酶(O6-methylguanine- DNA methyltransferase, MGMT)阳性, 能够对亚硝脲类药物如BCNU、CCNU 以及替莫唑胺产生耐受 陈中平,MGMT基因沉默和替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤,背景：MGMT基因O6-烷基鸟嘌呤-DNA烷基转移酶是一种DNA修复基因，能够促进甲基化损害DNA修复，后天性的MGMT基因沉默与接受烷化剂治疗的胶质母细胞瘤患者的长期生存有关。
6、,方法：研究肿瘤中的MGMT基因沉默与患者生存率的关系，研究对象来自一项比较单纯放疗与放疗联合替莫唑胺治疗效果的随机试验。MGMT促进子的甲基化状态采用甲基化特异性聚合酶链式反应进行分析。,结果：206 例患者中的45% 发现MGMT促进子甲基化。如果不考虑治疗，MGMT 促进子甲基化是一种独立的、有益的预测因素（时序检验， P0.001，HR0.45，95%CI 0.32-0.61） 。当患者肿瘤组织内含有甲基化的MGMT促进子，采用替莫唑胺和放疗能够改善患者的生存率，其中位生存时间为21.7个月（95%CI 17.4-30.4） ，而单纯放疗组的中位生存时间为15.3个月（95%CI 13
7、.0-20.9）（时序检验，P=0.007） 。当MGMT促进子未发生甲基化，各治疗组间患者的生存时间差距缩小，并且无显著统计学差异。,结论：MGMT促进子甲基化的胶质母细胞瘤患者替莫唑胺治疗有效，而无MGMT促进子甲基化的胶质母细胞瘤患者则无效,MGMT 可以修复DNA 鸟嘌呤甲基化损伤,并对抗各种烷化剂化疗药物杀伤细胞的作用。,对胶质瘤生物学的认识衍生了很多新化疗方法,其中一些已经进入临床试验阶段。在这些新方法中很有前景的有:06-甲基嘌呤-DNA 甲基转移酶( 06-methylguanine-DNA methyltransferase , MGMT) 抑制剂+ 全身或局部应用烷化剂,阻
8、断调节细胞周期信号传导途径,从而促进瘤细胞凋亡,并使用阻遏血管生成和瘤细胞侵袭的化疗药物。,Brandes等在使用BCNU 前, 先给患者应用丙卡巴肼(procarbazine) ,以饱和细胞内的MGMT ,以便增强瘤细胞对亚硝脲类烷化剂的敏感性,在所研究的58例复发性胶质母细胞瘤中,29 %获得了良好的疗效。,TMZ和细胞DNA作用形成的O6一甲基鸟缥吟被MGMT修复, 从而耗竭MGMT起到一定的自身克服耐药的作用。 TMZ低剂量连服7d或21d方案较常规用药5d可能更好地耗竭而自身增敏、克服耐药。,适应症,新诊断的多行性胶质母细胞瘤,开始与放疗联合治疗,随后作为辅助治疗. 常规治疗后复发或进展的多行性胶质母细胞瘤或间变星形细胞瘤.,同步放化疗期,每日剂量75mg/m2 共42天 同时接受放疗(60G 分30次),辅助治疗期,同步放化疗期结束4周后,开始进行6个周期 每个周期天的辅助治疗 第一周期剂量150mg/m2 每日一次,共5天,然后停药23天. 如果没有不良反应,从第二周期后面的剂量可以增加到200mg/m2 或者维持不变.,
