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1、第三章 药物碳架的形成 降级反应,降级反应 通过断裂前体分子骨架中某些部位的碳碳键，使分子中碳链缩短的反应称为降级反应。,实施手段:可通过氧化、氢解、脱羧、热解、重排等反应实现。,本章讲授内容,不饱和烃类的断裂氧化 邻二醇的断裂氧化 卤仿反应 羟基（羰基）酸的降解反应 羟基（羰基）酸的降解反应 醛糖的降解反应 Barbier-Wieland 反应 羧酸的氧化脱羧反应,31 不饱和烃类的断裂氧化,3.1.1 用高锰酸钾盐氧化 a. 是一种通用氧化剂，可以氧化各种可以被氧化的基团。能溶于丙酮、醋酸、叔丁醇等中。 b. 碱性或中性介质和强酸性介质中具有不同氧化性能：,产率: ,高锰酸盐常用作烯键和炔
2、键的断裂氧化剂。比较有实用价值的是末端或对称烯、炔烃的氧化。,反应条件： 水相： KMnO4/H2O or NaMnO4/H2O 有机溶剂中：四烷基胺高锰酸盐 R4NX/KMnO4,脂溶性烯烃：用R4NX/KMnO4 氧化收率高于在水中或Ac2O中.,产率： ,水中不稳定的烯烃：在有机溶剂中可以直接用高锰酸钾进行断裂氧化，如：,水不溶性的烯烃： KMnO4/H2O/PTC PTC: 冠醚，季铵盐、季磷盐等,可提高收率。,高锰酸盐氧化剂的缺点： 选择性差，会使分子中其他易氧化的基团同时被氧化； 反应中产生大量的MnO2, 除增加后处理的困难外，还会吸附产物等。,Lemieux试剂,反应机理：高锰
3、酸钾盐使双键转化为邻二醇，过碘酸根使之进一步断裂氧化。同时，过碘酸根还可以使低价锰化物回复为高锰酸根，能反复使用。,_,Lemieux试剂（NaIO4：KMnO4=6:1),本法反应条件温和，收率高。 应用： 用于合成、双键位置和含量测定。,Lemieux试剂的化学选择性：对伯醇羟基和乙酰氧基无影响。,羧酸类化合物,醛类化合物,？,3.1.2 用臭氧氧化分解,O3是强氧化剂，在低温下能与烯烃反应，生成臭氧化物。一般以二氯甲烷或甲醇作溶剂，在低温下通入含有2%10% O3的氧气。 反应机理：,臭氧化物,Ozonide过氧化物,臭氧化物中间体 的分解方式：,氧化分解用H2O2、RCO3H 分解 生
4、成RCOOH 或 RCOR 。,还原分解用Zn/AcOH、亚磷酸三酯 (MeO)3P、二甲硫醚（Me2S) 生成RCHO或,强还原剂NaBH4, 生成 为ROH,NaBH4,反应的选择性： O3有亲电性，位阻较小电子密度较高的双键将被优先氧化，如：,与烯键相比，芳环和芳杂环一般难与臭氧反应，故具有不饱和侧链的芳环化合物，不饱和侧链可被选择性氧化。,例,分析,合成,3.1.3 芳环的侧链氧化和开环氧化,试 剂：高锰酸钾、重铬酸钾均为常用的氧化剂. 反应特点：不论侧链长短，最终都只保留一个碳，并转变为羧基。反应机理认为反应可能是从C开始。,所有铬酸盐与其衍生物均有剧毒！,反应的选择性： 1。芳环上
5、有吸电子基团，铬酸氧化比高锰酸钾 结果更好。,反应的选择性： 2。稠环芳烃和苯稠杂环化合物被氧化时，常常是电子密度较高的苯环被氧化开环成相应的邻二芳甲酸。例如：,3。用高锰酸钾氧化时，较长的侧链可能比甲基氧化速度更快。,反向氧化 试剂：催化量的RuO4和过碘酸钠 （RuO4的制备： 过量过碘酸钠与RuO2在CCl4-H2O中进行。） 反应特点：比高锰酸钾温和，对原料破坏少，但反应时间长。 试剂可发生反向氧化，苯环被开环氧化成羧酸而不影响与之 相连的侧链烷基。由此可以方便地合成一些特殊结构的羧酸。,32 邻二醇的断裂氧化,产物：邻二醇的断裂氧化生成小分子的羰基化合物。 试剂：最常用的试剂是四乙酸
6、铅和过碘酸，邻二叔醇（频哪醇）也可用铬酸断裂氧化。,机理： 过碘酸环状中间体； 四乙酸铅非环状中间体,可与四乙酸铅发生断裂氧化的化合物还有： 1，2-氨基醇，-羟基酸，-酮酸, -氨基酸，乙二胺,可与过碘酸发生断裂氧化的化合物还有： 1，2-氨基醇，-羟基醛（酮），-二酮,33 卤仿反应,卤仿反应的推广及其应用： 1. 具有CH3CHOHH(R)结构的醇也可以发生卤仿反应。,2. X2/NaOH试剂对烯键不具加成、氧化作用，因此，也可以经卤仿反应将不饱和甲基酮制备成降级的不饱和羧酸。例如：,3. X2/NaOH试剂对芳环上的-甲基和亚甲基有一定的氧化作用，对-二酮的活泼亚甲基也有氧化作用。,3
7、4 -羟基（羰基）酸的降解反应,-羟基酸和-羰基酸在氧化体系中不稳定，易脱羧氧化成降级的羧酸和酮。,-羟基酸被Pb(OAc)4氧化脱羧生成酮。,-羟基酸与浓硫酸共热，发生分解，生成醛或酮及CO和H2O。如果用稀硫酸或用HCl加热处理，则分解为醛或酮和甲酸。,-羟基酸和-羰基酸在氧化体系中也不稳定，易脱羧氧化成降级的甲基酮。,35 -羟基（羰基）酸的降解反应,乙酰乙酸乙酯烃基化衍生物的两种降解反应：,酸式分解,酮式分解,乙酰乙酸乙酯酰基化衍生物的三种降解反应：,酮式分 解,酸式分 解,3.6 醛糖降级反应,醛糖降级的方法有好几种，邬尔法，谢柏林法，罗夫芬顿法，卫门法等。下面仅介绍罗夫芬顿法 ：,
8、实例：,3.7 Barbier-Wieland（巴比尔威兰）降解 Barbier-Wieland降解反应：羧酸酯与苯基溴化镁反应，得到的叔醇受热脱水生成相同碳数的烯烃，继而用氧化剂（铬酸、氧化裂解，可形成比原来羧酸酯减少一个碳原子的羧酸。例如：,改良的Barbier-Wieland降解法：一次减少三个碳原子。 过程：是将上述降解形成的烯烃中间体，用N-溴代丁二酰亚胺溴化其烯丙基位置，继而消除溴化氢，形成共轭双烯，最后氧化成减少三个碳原子的羧酸。,？,3.12 羧酸的氧化脱羧,羧酸与四醋酸铅/X2作用，脱羧生成少一个碳原子的卤化物。,Pb(OAc)4 + 4RCOOH 4(RCOO)Pb (RCOO)Pb + 2I2 2RCOOI + 2R +2CO2 + PbI2 R + RCOOI RI + CO2 + R,Hansdicker(汉斯狄克)反应：羧酸银盐的氧化脱羧反应。,反应历程如下： RCOOAg + Br2 RCO-O-Br + AgBr RCO-O-Br RCOO + Br RCOO R + CO2 R + RCO-O-Br RBr + RCOO,END,
