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1、兽药GMP资料（化药、中药类）审查要点及常见问题解析,农业部兽药GMP办公室 中国兽医药品监察所 2013年11月,GMP资料准备 兽药生产质量管理规范检查验收办法（农业部公告第1427号） 农业部行政审批综合办公办事指南（农业部公告第1704号） 农业部办公厅关于印发 的通知(农办医201326号),160个工作日,40个工作日,40个工作日,办理时限,企业验收类别 新建：生产许可证已过有效期的企业，也按新建验收 复验 原址改扩建：指在原生产地址改建和扩建生产车间 异地扩建：指在新的地址扩建兽药生产车间，原生产地址仍然从事兽药生产活动 迁址重建：指在新的地址重建兽药生产车间，原生产地址不再从
2、事兽药生产活动,粉剂、散剂、预混剂问题,农业部办公厅关于印发 的通知(农办医201326号),（三）兽用化药、中药生产企业对原生产线部分功能间进行改造或生产工艺发生重大变化且不改变原验收范围的，应经省级兽医主管部门审核后，向兽药GMP办公室提交申请，说明理由、具体改造方案及完成时间，经核准后方可进行改造。涉及洁净室（区）改造的还应提交6个月内由农业部认可的空气净化检测资质单位出具的洁净室（区）检测报告，省级兽医主管部门负责改造后兽药GMP生产条件的现场核查工作，并将现场核查意见报兽药GMP办公室备案。 对设备进行改造且不改变原验收范围的，应向省级兽医主管部门提交申请，经核准后方可进行改造。省级
3、兽医主管部门负责改造后兽药GMP生产条件的现场核查工作，并将现场核查意见报兽药GMP办公室备案。,证书有效期 鼓励企业对所有生产线合并验收，验收通过后，核发新的兽药GMP证书和兽药生产许可证，并给予其5年有效期； 对已取得兽药GMP证书后新增生产线并通过验收的，换发的兽药GMP证书与此前已取得证书（指最早核发并在有效期内）的有效期一致。,申报内容 包括书面及电子版的申报资料： 1.相关表格 兽药GMP检查验收申请表（公告1427号） 兽药生产许可证申请表（公告1704号） 兽药GMP申请资料审核表（非新建企业）,2.企业人员情况 组织机构图 企业负责人、部门负责人简历 专业技术人员及生产、检验
4、、仓储等工作人员登记表 高、中、初级技术人员占全体员工的比例情况表,申报内容,3.图纸 企业周边环境图 总平面布置图 仓储平面布置图 质量检验场所平面布置图/仪器设备布置图 生产车间(含生产动物房）概况 工艺布局平面图 人流、物流流向图 空气洁净度级别分区图 空气净化系统的送风、回风、排风平面图 工艺设备平面布置图,申报内容,4.质量控制 兽药产品的工艺流程图 主要过程控制点和控制项目 产品的生产、质量管理文件目录 5.农业部认可空气净化检测资质单位出具的洁净室(区)检测报告,申报内容,6.验证情况 生产的关键工序、主要设备、制水系统、空气净化系统、检验仪器设备及产品工艺验证报告 7.设备情况
5、 生产设备设施、检验仪器设备目录（需注明规格、型号、主要技术参数） 检验用计量器具（包括仪器仪表、量具、衡器等）校验情况,申报内容,8.企业概况、兽药GMP运行情况报告、自查情况 9.证明文件 兽药GMP证书 兽药生产许可证 企业法人营业执照或营业执照复印件和法定代表人授权书 10.所有兽药GMP文件目录、具体内容及与文件相对应的空白记录、凭证样张,申报内容,11.中药GMP检查验收申报资料应注明提取工艺方法，并提交与提取工艺相应的厂房设施清单及各类文件、标准和操作规程。 提取工艺写法参见农业部办公厅关于印发 的通知(农办医201326号)附录,申报内容,企业申报资料应提供各产品的提取工艺方法
6、,资料审查中的常见问题,一、申请表 1. 申请表格式和内容被更改。 2.“企业验收类别”：未按实际申报情况填写。,常见问题,3. 申请验收范围写法不规范，且申请验收范围在各申请表中内容不一致。 注射剂应注明最终灭菌或非最终灭菌、小容量或大容量、静脉或非静脉：最终灭菌大容量静脉注射剂、非最终灭菌小容量注射剂 激素类应在括号中注明：最终灭菌小容量注射剂（激素类）,常见问题,原料药应注明是无菌或非无菌，并在括号中注明品种名：非无菌原料药（硫酸粘菌素） 消毒剂和杀虫剂应注明固体或液体：杀虫剂（固体）、消毒剂（固体） 消毒剂是否为非氯制剂：非氯消毒剂（液体） 中药提取：片剂（含中药提取）/颗粒剂（含中药
7、提取）、中药提取（甘草流浸膏、姜流浸膏） 非最终灭菌乳房注入剂,4. 申请2条或2条以上同一类别生产线的，未标明生产线的数量，如口服溶液剂（2条）。 5. 申报验收涉及2个或2个以上的生产地址时，未明确标明不同生产地址对应的申请验收范围。 如 *省*市*区江苏路：粉剂、口服溶液剂 *省*市*区河北路：最终灭菌小容量注射剂,常见问题,6. 生产地址不详细，且在各表中写法不一致。,常见问题,7.（拟）生产剂型和品种表 产品规格不明，尤其是中药注射剂，如柴胡注射液规格应写为 2ml（相当于原生药4g），很多企业仅写包装规格2ml。,常见问题,产品执行标准有误或写法不清，应为现行有效的兽药国家标准，如
8、写为地升国标准，未明确是哪一册。 如 中国兽药典（2010年版）一部 农业部公告 第1435号 新兽药标准（公告第1973号）,试生产产品数量不够，每条新增生产线应当至少选择具有剂型代表性的2个品种作为试生产产品；少于2个品种或者属于特殊产品及原料药品的，可选择1个品种试生产，每个品种至少试生产3批。 在某制剂后加（含中药提取）的生产线：需提供该剂型的2个中药提取产品和2个西药产品的试生产资料。,常见问题,以下产品属于散剂（含中药提取）范围：银黄可溶性粉、双黄连可溶性粉、参芪粉、黄芩可溶性粉、黄芪多糖粉。 申请散剂（含中药提取），必须提供需中药提取的散剂产品，仅提供粉碎混合工艺的散剂产品不符合
9、要求。,复验、改扩建、迁址重建企业未提供已获批的全部产品目录。 迁址重建企业除提供原已获批产品的资料外，还需提供迁址之后所有剂型的第12、13目资料（12拟生产兽药类别、剂型及产品目录；13试生产兽药国家标准产品的工艺流程图、主要过程控制点和控制项目）。,二、企业负责人、部门负责人简历 部分企业提交的负责人简历过于简单。 企业主管生产和质量管理的负责人、企业生产管理部门和质量管理部门的负责人的专业、学历或工作经验不符合兽药GMP要求。,常见问题,三、生产车间、仓库、质检室等图纸 图纸作为审查的重点，也是产生问题较多的项目。按照农业部公告1427号要求，企业需要提供图纸有： 企业周边环境图、总平
10、面布置图 仓储平面布置图 质量检验场所平面布置图及仪器设备布置图 生产车间（含动物房）概况及工艺布局平面图 空气净化系统送风、回风、排风平面布置图 工艺设备平面布局图等,常见问题,1.较常见的是提供的图纸不全，经常有申报资料遗漏其中一项或多项图纸。 缺少空气洁净度级别分区图 缺少中药前处理车间、中药提取车间一般生产区图纸 原料药缺少发酵或合成生产车间相关图纸 缺少动物房图纸,常见问题,2.总平面图中未标明厂区内所有建筑物的具体用途（如人药、饲料、化工等），未标清各建筑之间的位置关系，或未注明各生产车间（含中药前处理、中药提取车间、动物房）、仓库（含危险品库）及质检室的位置。,常见问题,厂区内有
11、其他单位。兽药生产区的设置应满足兽药GMP的要求，且与其他单位进行有效的物理隔离，确保生产区域及仓储独立，不得存在生产、质检人员和设备共用现象。 如消毒剂车间是否为独立建筑，应按实际情况在图中明确标画出是否与其他车间、仓库等在同一建筑内。,厂房、设施共用问题 人用原料药 化工产品 饲料添加剂 不同兽药企业或其他非兽药企业,常见问题,3.生产车间图纸 使用老图纸，与实际厂房情况不符 将部分功能间名称标错或不标 图纸中的功能间布局或净化级别标示与洁净室检测报告不一致 部分功能间净化级别设置有误,常见问题,部分功能间用作人流通道 激素类产品、乳房/子宫注入剂、最终灭菌大容量静脉注射剂等未设置独立生产
12、车间 未在图纸中标明各设备所在位置，包括传递窗、双扉灭菌柜等位置 设备共用问题,常见问题,中药提取车间 1对生产两种以上（含两种）剂型的中药制剂或生产有国家标准的中药提取物的，应当在中药提取车间内设置独立的、功能完备的提取液（物）接收间，不得以洁净收膏车或采样车替代提取液（物）接收间使用。 2对提取工艺过程中需使用易燃易爆有机溶剂的，其提取车间的建筑和设施应符合防爆要求。,中药提取设备应按照拟生产品种的质量标准、工艺要求和生产规模合理配置。 1.主要设备：提取罐（煎煮罐、渗漉罐或多功能提取罐）、储液罐、浓缩设备、乙醇配制罐、乙醇储罐、芳香水储罐、沉淀罐、贮藏设施、过滤装置、干燥设备等。 2.提
13、取单体罐容积不得小于1吨（定量），与其配套使用的浓缩、精制、过滤等设备的性能规模须与之相匹配。,中药材前处理车间 1中药提取生产线应设置与其生产规模相适应的中药材前处理设施。 2中药生产采用非净药材的，需按照净选、洗药、切药等工艺流程，配置中药前处理净制设施，配备拣选工作台、洗药池或洗药机、切药机、除尘机组和药渣处理等主要设备。对需进行干燥、粗碎的，需配备干燥机、粗碎机等设备。,中药前处理车间缺少更衣和洁具洗存区； 未设置独立的中药提取液（物）接收间； 未提供中药提取车间的洁净检测报告； 中药提取车间洁净区工作服的传递程序不符合要求； 未在图纸中标明中药生产设备（提取、浓缩、精制、干燥、冷藏等
14、），或设备与所生产产品不相适应。,常见问题,包材供应商资质 提供口服液内包材或注射剂铝盖供应商的生产资质证明（容器注册证/厂房洁净检测报告）,常见问题,四、验证报告 GMP要求“事事要验证”，也就是说，生产的关键工序、主要设备、制水系统、空气净化系统、检验仪器设备及产品工艺等都要进行验证。 验证资料不全或验证方案中选择的数据范围缺少依据，验证报告过于简单。,常见问题,五、仪器仪表校验情况 应将所有仪器仪表、量具、衡器等的校验情况有效期、检验单位甚至安装位置在报告（表格）中列明。 部分申报资料所列仪器仪表名称不全，或者没有校验单位等信息。,常见问题,六、洁净室检测报告 凡生产车间等有洁净级别的地
15、方，要由农业部认可的检测单位出具洁净室检测报告。企业应提交申请验收前6个月的洁净室检测报告原件。 提供检测报告复印件或未提供有效报告 检测报告中工程地址与兽药GMP检查验收申请表中生产地址与不一致 提供虚假检测报告,常见问题,农业部认可的8家洁净度检测资质单位 农业部办公厅关于公布兽药GMP洁净度检测资质单位的通知 （农办医201086号） 农业部办公厅关于加强兽药生产企业洁净室（区）检测工作的通知（农办医201132号）,国家建筑工程质量监督检验中心 上海市食品药品包装材料测试所 国家食品药品监督管理局浙江药品包装材料检验中心 国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心 辽宁省食品药
16、品检验所 中国广州分析测试中心 山东省兽药质量检验所 河南省兽药监察所,七、兽药GMP文件目录及与文件相对应的记录、凭证样张 文件目录应齐全，不能缺少。光盘中应提供全部GMP文件的具体内容，包括管理标准、技术标准、工作标准、各种记录等。 复验、改扩建、迁址重建企业应提供本企业所获批所有产品的相关文件（工艺规程、质量标准、验证等），而不仅仅是每个剂型选择2个产品的文件内容。,常见问题,八、证明性文件 1.申请表与营业执照中法定代表人姓名等信息不一致。 2.当企业提交的营业执照复印件时，未能提供法定代表人授权书。,常见问题,九、GMP运行情况报告 企业应将自上次验收日起到本次申请验收日内，从物料购进、半成品生产、成品生产和检验等一系列活动中硬件情况、管理制度运行及衔接情况、人员执行制度情况等纳入运行情况报告，尤其是过去几年中，生产的品种及批数、检验情况、被国家抽检情况、过去几年管理制度更新以及工艺改进等情况等也应纳入报告中。 部分企业的运行报告过于简单。,常见问题,十、企业自查
