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1、 化学学会评论生物传感器：传感与灵敏度本文是基于西奥菲勒斯红木奖牌和奖讲座，2012交付给英国皇家化学学会会议和爱尔兰，并提出了的生物传感器领域的个人概述。生物传感器产业现在价值数十亿美元，这个话题吸引了世界各地的国家计划的关注和成千上万的论文在该地区发表。这种过多的信息被浓缩成一个简明的帐户的关键成就。对成功的原因进行检查，一些更令人兴奋的新兴技术被强调，作者推测，生物传感器作为无处不在的未来的健康和维护的技术是很重要的的。主要学习要点尽管发表了大量的论文，生物传感器的领域，可能会被视为基本上包括两个广泛的类别的仪器：(a) 成熟，高通量实验室机能够快速、准确、方便的复杂生物的相互作用和成分
2、测量；（b）简单易用，由非专业人员使用的分散式的便携设备，原位或家庭的分析。前者是昂贵的，后者是大量生产和廉价的生物传感器在医学、制药、食品和过程控制、环境监测、国防和安全等方面的应用，但130亿美元的大部分市场是由医疗诊断，特别是糖尿病患者的血糖传感器驱动的。最明显的趋势可能会影响生物传感器是个性化医学的出现。电化学生物传感器目前占主导地位的领域，但主要集中在代谢产物监测，而生物亲和性进行监测主要采用光学技术。然而，传感器可随着压电、热、磁、微机械传感器在整个领域跨越。半合成和合成受体的出现，产生更强大的，灵活的和广泛适用的传感器，而纳米材料是促进高度敏感和方便的转换产生的结合和催化事件。不
3、断升级的医疗成本加上消费者的需求很有可能产生新一代廉价的穿戴，集成和微创传感器适合大规模生产，适合于大规模生产，以支持维护健康，照顾老人，药物开发和测试，和分布式诊断。 引言生物传感器是结合了生物传感元件的分析设备，他们利用复杂的生物分析测量与简单精致的灵敏度和特异性结合的生物传感器提供易于使用的格式。潜在的用途包含每一个可以想象的分析任务，从通过药物发现，食品安全，过程控制和环境监测的医疗诊断到国防和安全应用。在他的一个“酶电极的升级描述中，生物传感器的基本概念生物传感器的基本概念由Leyland C. Clark首次阐明。建立在Clark氧电极的最新发明，他认为电化学检测氧气或过氧化氢通过
4、适当的固定化酶的结合，可用于生物分析仪器的广泛范围的基础上。典型的例子是固定化葡萄糖氧化酶，它将一个简单的铂电极转换成一种功能强大的分析仪器，用于检测糖尿病患者的人体样品中的葡萄糖。二十年后，光学传感器可以与抗体结合创建实时的生物监测。这些免疫传感器为第二个主要的进化路线的传感仪器的奠定了基础。酶电极和生物传感器最初被实验室仪器效用发现，在制造业与介电电化学结合上提高，推出的酶为基础的系统沿着一个新的和非常成功的轨迹，家庭使用，这导致了目前超过130亿美元的营业额以及从事全世界主要的诊断公司。因此，电化学已经来占主导地位的分布式诊断，而光学技术已发现他们的利基主要在R&D。完成有关转导策略图，
5、声共振器件的进步当然值得注意，但温度和磁传导没有任何严重的实际影响。生物传感器领域的发展是显著的，当在该领域的主要期刊：生物传感器和生物电子学由 Elsevier在1985年发表时，一年的总发表在世界上约一百，它发表了约三十篇生物传感器论文，去年，有大约50千篇生物传感器上发表的论文，这代表超过10%的所有论文在这个主题上发表，顺便说一句，有趣的注意到，越来越多的这种文献由亚洲国家发表，现在占了约一半的论文发表在这上面以及与此密切相关的学科上。现在在欧洲这项工作正在减少，虽然来自美国的输出保持稳定。在这一点上，是需要道歉的，因为对于这些材料做出公平这显然是不可能的，这篇评论将呈现出关键技术员的
6、个人看法，一些关键技术的驱动程序以及生物传感器技术的应用和潜力。尽管发表的论文数量众多，生物传感器的领域可以被看作是基本上包括两个广泛的类别的仪器：（a）复杂的，高通量的实验室机器，能够快速，准确，方便的测量复杂的生物相互作用和组件；（b）易于使用的，由非专业人员使用的分散式的便携设备，前者是昂贵的，后者是大量生产和廉价的。生物监测：生物传感器的上述第一类是由Ingemar Lundstro m和他的团队在Linko ping大学和BIAcoret公司首创，然后从Pharmacia分拆出来并且现在由通用电气公司拥有。该装置的早期历史是被BIAcore工程师用一种出色的当代评论表现出来，其设计的
7、基本理念是可以在机器的后代看到基于表面等离子体共振（SPR）等检测技术，如谐振镜、衍射光栅干涉。SPR机器利用一个良好的物理现象通过全内反射光，接口光涂上薄薄的一层金属或半导体。这一事件在表面等离子体共振角度的平面偏振光激发依赖于折射率在金属界面（通常是黄金）与样品层。加入亲和素，如抗体、核酸序列或生物受体对生物结合的相互作用进行实时监测。制造这些工具的公司都相当重视优化固定化基质，精炼微流体，创造用户友好的软件。最终的结果是一系列非常成功的研究机器，在药物发现和生命科学研究中发现了特殊的用途。一些强有力的专利保护在固定化学使用硫醇固化羧基的羧甲基葡聚糖锚定到传感芯片表面，其次是乙酸（二甲基氨
8、基丙基）碳二亚胺（EDC）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）的葡聚糖基质使用所需的配体激活。这赋予了表面具有非常高的受体负载能力，良好的生物相容性并且充电效应可以帮助减少非特异性结合。考虑这些仪器的有点专业市场，对一次性芯片和仪器的价格仍然很高，而导致营业额保持温和，即在该地区的总额在每年1亿美元。然而，这个简单的数字掩盖了这些传感器的经济上的重要性，他们是一个非常重要的技术和生物医药产业。最近，在这部门出现了一个扩散的机器，它在可以理解的领域内找寻利用减少动物试验的压力和开发进步之间的压力，比如G蛋白偶联受体（GPCRs）、多能干细胞。鉴于他们在细胞生理学和病理生理学中的核心作用，800左右的人
9、类已知的G蛋白偶联受体长期以来一直是制药行业的一个关键目标。大约40%的上市药物靶蛋白和生物传感器为基础的筛选，在进一步阐明GPCR信号上发挥重要作用。原来的SPR仪器现在面临来自基于谐振波导光栅等光学仪器，比如粒化g EPIC和一系列的阻抗为基础的系统，这些无标签技术促进了激动剂，拮抗剂和逆激动剂的发现和表征，并为了药物发现提供了一个非常方便的工具。这样的结合分析出整个细胞传感器，这是简单的单一的文化固定在传感器测定生化需氧量（BOD）和演变成微合同印刷制作精良的芯片。干细胞技术的飞速发展提供了另一种技术的刺激。寻求产生人工器官的长期研究，在药物试验中使用适当的仪器的合成器官有一个更直接的应
10、用，这些替代动物测试已成为化妆品行业的一个先决条件，也可能对未来的药物发展产生重大影响。SPR设备也上升到需求的阵列与SPR成像引入传感。允许多个检测点同时监测。市场上的商业仪器能够测量900点和光激活肽合成可以提供2500个检测区域，现在的目标是达到7500同时检测的应用如表位作图和代谢组学。正如预料的那样，有各种不同的尝试降低仪器成本与SPR和类似的测量技术，一个值得注意的尝试是由德克萨斯仪器低廉的SPR芯片的介绍（美国）和几家公司都在数万美元的中档价格支架开发工具，与之相比，成千上万的要求购买高端机器，然而，到目前为止，随着典型的用户喜欢复杂的流体处理与易于使用和高吞吐量，这些更便宜的替
11、代品遇到了有限的成功。然而，在生物传感器研究社区，一个小小的革命，已与局部表面等离子体共振（LSPR）广泛采用的开发基于金纳米粒子。LSPR只需要一个光源和分光光度计测量从纳米材料或表面的反射光波长的变化。而对于SPR的等离子磁场的穿透深度是2001000 nm之间，这是1530 nm的LSPR。因此，散装影响有较小的影响。同时还负责电磁场增强支撑表面增强拉曼光谱，可以确定基于其独特的特定的目标分子的振动特性。LSP被创建时，纳米金属中自由电子的电磁辐射造成的粒子自由传导电子的电荷极化兴奋。根据自由电子的数量，局部介质的介电函数和介电系数产生强烈的光消光。消光的基础上的吸收和散射的组合，其中吸
12、收取决于颗粒的浓度和散射的颗粒浓度的平方成正比。振荡偶极子的最高吸收发生在他们的共振频率，这对于黄金纳米粒子，在于在非红外区域的光的频谱。确切的LSPR谱依赖于纳米颗粒的形状，大小，颗粒间的距离，介电性能，最重要的是，对周围介质的介电特性。这后者的属性起着关键的作用，在发展的生物传感器，以及通过修改的纳米颗粒的形状和大小的光谱的光谱特征的能力来定制。最经常的是，我们看到了金纳米棒用于这些系统，与硫醇修饰的金表面通过EDC/NHS化学添加固定化抗体、核酸适体或其他修饰核酸。各种金纳米结构进行了包括纳米棒、纳米环、纳米新月甚至纳米孔。一些最优雅的最近的电浆材料的工作已经在角纳米结构如立方体和金字塔
13、，作为边缘变得更清晰的增加。所以这样的收益敏感性亲和力分析比纳米棒、纳米球越可以稳定生物传感的目的与双层类脂膜的援助。虽然无标签检测是非常有吸引力的，由于其固有的简单性，标签和染料继续提供高灵敏度。例如，染料标记增强SPR，可以扩展能力的常规仪器检测和同时量化分子结合。在一个单一波长的多颜色分析可用于基因组学的部分测序或蛋白质组学研究。一个优雅的单细胞荧光的方法，适合于分散的应用，使用荧光编码微球，是最近在华盛顿海军研究实验室由弗兰集团出版的。他们用一个旋转的磁阱自动化临床样品的处理先于微仪定量病原体检测。对波形蛋白丝氨酸磷酸化检测另一种新的荧光生物传感器最近由郑某等人描述。他们描述了使用多色
14、的quenchbodies” 在carboxytetramethylrhodamine染料附着在N-端区域的单链抗体抗原结合时，这取决于去除淬火效果的内在的色氨酸残基。这种新的工作增加了一个广泛的文献描述非常敏感的光学实验，经常与波导器件相结合，为分布式诊断和环境监测提供实用的系统。无标记的亲和分析库同等重要的是，来压电和微机械器件。石英晶体微天平是一种行之有效的工具，当一个生物受体绑定了其互补的合作伙伴，可以监控相关的质量变化与空气或气体和复杂的粘弹性变化。工具设计已经细化到一个点，可靠的商业系统现在可以在市场上的研究和测量，例如，滥用毒品和炸药的边境控制。这些机器有资本的经验，从设计的SP
15、R仪器提供先进的技术、用户界面友好、易于使用的示例应用程序。在原则上，通过在更高的频率，表面声波器件也被用于气体传感器和生物传感器，特别是要利用在液体中提供的更高的灵敏度。 机械传感器的比较优势是最近由阿尔莱特等人回顾。他们强调用系统如振荡光束的装置，尤其是对于非特异性结合，在硅微加工所面临的挑战。巧妙的应用程序，规避这样的限制是一个权宜之计，如测量抗菌活性的微生物固定在振荡光束阵列的生长的比较。在这里，由于测量比较，非特异性结合已不再是一个主要的障碍。在实验优雅的极端结束时使用来自西尔伯贝格等人的论文的无标记技术。这个团队能够官能化一个200纳米针的抗体，用原子力显微镜插入一个活细胞并且衡量
16、解脱力。这几乎不是一个分布式诊断的一个例子，但说明了我们在生物传感器的研究应用上已经走了多远。这些研究人员能够使用他们的技术来研究细胞骨架干扰药物的效果，而观察到的影响，几乎检测不到使用光学或荧光的方法。糖尿病生物传感器：一个特殊的案例血糖管理的糖尿病的血糖测量包括约85%的世界市场的生物传感器。不管它是否真的值得追求，这一惊人的成功，都表明了该技术的实用性，并回避了这个问题。答案很大程度上取决于抱负。在投资一个高风险的发展项目中时，一个大公司通常需要看到一个超过1亿美元的市场。除了葡萄糖和妊娠试验，其他大规模的消费市场的廉价的生物传感器，迄今已被证明是难以捉摸的。然而，规模较小的公司已经满足于追求市场规模较小的机会，要么为R开发生态位仪器。事实上，大多数生物传感器的创新是由初创企业，这已采取新的地面的风险，希望在中期或长期的贸易销售的一个温和的长期收入。这个经典的例子供家庭使用的是介导的安培型葡萄糖传感器的发展，第一个这样的设备进入市场，
