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1、第二十八章 脂肪酸的分解代谢,The hummingbirds tremendous capacity to store and use fatty acids enables it to make migratory journeys of remarkable distances. (Two Hummingbirds Lithograph; The Academy of Natural Sciences of Philadelphia/Corbis Images),脂肪的生理功能 生物膜的结构组分：磷脂、糖脂 糖蛋白的膜定位 储能物质、燃料分子（氧化时每克可释放出38.9 kJ 的能量，每
2、克糖和蛋白质氧化时释放的能量仅分别为17.2 kJ和23.4 kJ。） 信号传导：激素、胞内信使,O=,O=,CH2O CR1,R2COCH,CH2O CR3,O=,R1、R2、R3可以相同，也可以不全相同甚至完全不同， R2多是不饱和的。,甘油三酯（triacylglycerol）,非极性化合物 无水状态存储,甘油磷脂,CH,P,-,X,C,R1,o,o,o,o,o,o,CH2,O,O,一、脂质的消化、吸收和传送,（一）脂肪的消化和吸收 消化： 发生在脂质-水界面处 场所：胃、小肠上皮细胞 酶：胃脂肪酶、胰脂肪酶（辅脂酶）、 磷脂酶、 胆固醇脂酶,小肠,小肠上皮细胞,脂肪或肌肉细胞,血管,信
3、号作用、被LPL识别,chylomicron particle 乳糜微粒,胆固醇,磷脂,胆固醇酯,三酰甘油酯,将脂从小肠上皮细胞运到毛细血管中,LPL 水解三酰甘油,（二）脂 肪 的 水 解（脂肪的动员） （饥 饿等状况下） 脂肪酶为激素敏感 肾上腺素、去甲肾上腺素、胰高血糖素 激活 胰岛素 抑制,Glycolysis,脂肪,脂肪酶,甘油+脂肪酸,CH2-O -C-R1,R2-C-O-CH,CH2OH,磷酸化的脂肪酶有活性，动物的脂肪酶存在于脂肪细胞中，而植物的脂肪酶存在脂体、油体及乙醛酸循环体中。,（三）甘 油 的 氧 化 分 解 与 转 化,动物的脂肪细胞中无甘油激酶，则甘油需要经血液运到
4、 肝细胞中进行氧化分解。,甘油激酶,磷酸酯酶,NAD+,NADH +H+,磷酸甘油脱氢酶,异构酶,磷酸丙糖,糖异生,葡萄糖,EMP,-,-,乙酰COA,TCA,CO2+H2O,糖代谢与脂代谢通过磷酸二羟丙酮联系起来。 甘油可生糖，但脂肪酸几乎不能生糖,二、脂肪酸的氧化,场所：线粒体基质（真核） 细胞溶胶 （原核） （一）脂肪酸的活化 脂肪酸进入细胞，在胞浆中被活化，形成脂酰CoA,脂肪酸硫激酶,脂酰腺苷酸,无机焦磷酸酶水解,高能化合物,（二）脂酰CoA转运入线粒体 10碳以上的脂酰CoA不能透过线粒体内膜,肉毒碱(3-羟基-4-三甲氨基丁酸),脂酰CoA载体,脂酰肉碱转移酶,脂酰肉碱转移酶,（
5、三）脂肪酸的氧化,脂酰CoA在线粒体基质中进行氧化 反应历程：脱氢、水化、再脱氢和硫解 反应产物：释放出1分子乙酰CoA 比原脂酰CoA少2个碳脂酰CoA,a,b,a,b,Franz Knoops labeling Experiments (1904): fatty acids are degraded by oxidation at the Carbon. oxidation,脂酰CoA脱氢氧化,在脂酰CoA脱氢酶的催化下，在-和-碳原子上各脱去一个氢原子，生成反式,-烯脂酰CoA，氢受体是FAD。,水化,在烯脂酰CoA水合酶催化下，,-烯脂酰CoA水化，生成L(+)-羟脂酰CoA。,再脱氢
6、,在-羟脂酰CoA脱氢酶催化下，脱氢生成-酮脂酰CoA。反应的氢受体为NAD+。 此脱氢酶具有立体专一性，只催化L(+)-羟脂酰CoA的脱氢。,硫解,在-酮脂酰CoA硫解酶催化下，生成乙酰CoA和比原来少两个碳原子的脂酰CoA。,氧化,柠檬酸循环,电子传递黄素蛋白,(四) 脂肪酸-氧化产生的能量,软脂酸（16碳）经7次-氧化生成： 8个乙酰CoA （10） 80 7分子FADH （1.5） 10.5 7分子NADH （2.5） 17.5 活化消耗1分子ATP中两个高能磷酸键,108个ATP,106 个ATP,脂肪酸-氧化的生理意义,为机体提供比糖氧化更多的能量 乙酰CoA还可作为脂肪酸和某些A
7、A的合成原料 产生大量的水可供陆生动物对水的需要,Unlike most hibernating species, the bear maintains a body temperature of between 32 and 35C, close to the normal (nonhibernating) level. Although expending about 25,000 kJ/day (6,000 kcal/day), the bear does not eat, drink, urinate, or defecate for months at a time.,大灰熊,在植物
8、体内，脂肪酶主要存在脂体、油体以及乙醛酸循环体中。油料种子萌发时，脂肪酸-氧化就是在乙醛酸循环体内进行的。,三、 Special Cases,1. 不饱和脂肪酸的氧化,场所：线粒体 脂肪酸活化与转运同饱和脂肪酸 （一）单不饱和脂肪酸 异构酶 （二）多不饱和脂肪酸 异构酶、还原酶,油酰CoA,3-顺-12 -烯酰CoA,烯酰CoA异构酶,2-反-12 -烯酰CoA,单不饱和脂肪酸的分解,烯酰CoA异构酶,烯酰CoA还原酶,多不饱和脂肪酸的分解,2,奇数碳原子脂肪酸氧化,丙酰CoA羧化酶,生物素,D-甲基丙二酰CoA,消旋酶,甲基丙二酰CoA 变位酶,辅酶B12,奇数碳原子FA的氧化,脂酰CoA脱
9、氢酶不能作用丙酰CoA 丙酰CoA+ATP+CO2 甲基丙二酸单酰CoA+ADP+Pi,丙酰CoA羧化酶,生物素,甲基丙二酸单酰CoA变位酶,琥珀酰CoA，进入TCA,VB12,丙酸代谢的一条途径,丙酸的来源,反刍动物胃中碳水化合物酵解产生大量丙酸 某些氨基酸降解（如Val Ile）产生丙酸 脂肪酸的降解 所以丙酸代谢非常重要,脂酰CoA脱氢酶 烯酰CoA水合酶 羟脂酰CoA脱氢酶 酮脂酰CoA硫解酶,不同生物脂肪酸氧化的差异,异构酶,多功能蛋白,(四)脂肪酸的氧化,植烷酸,降植烷酸,位甲基取代-氧化位阻,羟化酶,丙酰CoA,植烷酸是膳食中的一个重要的组成成分（反刍动物脂肪）,脂肪酸-氧化 F
10、A的-碳被氧化成羟基，生成-羟基酸 -羟基酸进一步脱羧、氧化 转变成少一个碳原子的脂肪酸（该脂肪酸再进行正常的b氧化）,对于人类，缺乏-氧化作用系统，即造成体内植烷酸的积累，会导致外周神经炎类型的运动失调及视网膜等症状。,在植物种子萌发时，脂肪酸也经-氧化转变成少一个碳原子的脂肪酸。,（五）脂肪酸的氧化（罕见）,中长链脂肪酸,乙酰CoA,-氧化（鼠肝微粒体中） 中长链FA碳链末端（）碳原子先被氧化 形成二羧酸（内质网） 二羧酸进入线粒体 从分子任何一端进行-氧化 最后生成的琥珀酰CoA可直接进入TCA,（一） 乙 酰 CoA 的 可 能 去 路,TCA CO2+H2O+能量 作为类固醇的前体，
11、生产胆固醇。 脂肪酸合成的原料 在动物肝中可能转化产生乙酰乙酸、D-羟丁酸和丙酮（酮体）。,四、酮体代谢,（二）肝脏中酮体的形成,1.在动物肝线粒体内乙酰CoA可进入酮体的合成（正常代谢，其中丙酮生成量很小，生成后即被吸收，乙酰乙酸、D-羟丁酸则经血流进入肝外组织，在那里被氧化） 2.草酰乙酸决定乙酰CoA的去路。特殊状态下（肌饿，糖尿病），草酰乙酸离开柠檬酸循环，参与糖异生，因此供给不够，糖代谢受阻。乙酰CoA进入酮体合成途径。,丙酮,乙酰乙酸,D-羟丁酸,D-羟丁酸,乙酰乙酸,丙酮,（三）酮体在肝外组织中的利用,酮体在肝脏中形成 但肝脏没有乙酰乙酸-琥珀酰CoA转移酶 酮体易溶于水，透出细
12、胞进入血液循环 在肝外组织进行氧化 肝内生成和肝外利用 是肝脏输出能源的形式 为酸性物质，累积产生酸中毒，破坏机体水盐代谢平衡,严重饥饿和未经治疗的糖尿病人体内可产生大量的酮体，血液中出现大量丙酮（有毒但不是酸性），血液中出现的乙酰乙酸和羟丁酸是酸性物质，使血液pH降低，发生“酸中毒”，另外，尿中酮体显著升高，称为“酮病”。,五、磷脂的代谢,X,磷脂的降解,CH,P,-,X,C,R1,o,o,o,o,o,o,CH2,O,O,磷脂酶A1,磷脂酶A2,磷脂酶C,磷脂酶D,磷脂水解后，最后的产物脂肪酸进入b-氧化途径，甘油和磷酸则进入糖代谢。,六、鞘脂类代谢,鞘氨醇,神经酰胺,神经酰胺主要由神经酰胺
13、酶分解为脂肪酸和长链碱。 鞘糖脂的分解代谢发生在溶酶体中，,胆固醇经过氧化，成为右边所列生物活性物质。,雄激素,雌二醇,七、甾醇代谢,肾上腺皮质激素,醛固酮,脱氢皮质醇,强的松,胆固醇不被降解、氧化为CO2和H2O 进入肠道的胆固醇,胆汁酸盐,粪固醇,转化成7-脱氢胆固醇 VD3 组织中生成胆固醇酯LDL/HDL核心组分 肾上腺皮质激素，性激素,八、脂肪酸分解代谢的调节,（一）脂肪酸进入线粒体的调控 脂肪酸在细胞溶胶中形成脂酰CoA,脂酰CoA要进 入线粒体需要先转化为脂酰肉碱。因此，肉碱酰基转移酶调控脂酰CoA进入线粒体。 另外，肉碱运送载体也是关键的运载蛋白。 上述蛋白都提供了可能的调控位
14、点，但是，主要的调控位点是肉碱酰基转移酶。肉碱酰基转移酶强烈地受丙二酰CoA的抑制。当丙二酰CoA处于高水平时，有利于脂肪酸合成，抑制脂肪酸分解。,（二）心脏中脂肪酸氧化的调节 心脏中脂质合成很少存在，而脂肪酸氧化是心脏的主要能源，如果心脏用能减少，柠檬酸循环和氧化磷酸化的活动减弱，则导致乙酰CoA和NADH的积累。线粒体中乙酰CoA水平升高会抑制硫解酶活性也就抑制b氧化。,（三）激素的调节： 在脂肪酸分解代谢的调节中，有两个重要的激素：肾上腺素和胰高血糖素。它们都促进脂水解。主要的机理是激素促进cAMP的升高，从而激活cAMP依赖的PK，而后者可通过磷酸化激活三酰甘油脂肪酶，从而加速脂肪组织中的脂解作用。另外，PK也通过磷酸化抑制乙酰CoA羧化酶，它是脂肪酸合成中的一个限速酶。 因此， cAMP依赖性磷酸化作用即刺激脂肪酸的氧化又抑制脂肪酸的合成。,（四）长时间膳食的改变导致相关酶水平的调整 长时间膳食的改变对脂肪酸代谢相关的酶会发生水平的变化， 例如，禁食后大鼠肝中脂肪酸合酶和乙酰CoA羧化酶的浓度都降低了4到5倍。 当给大鼠以无脂肪饲料，脂肪酸合酶较用正常饲料喂养的大鼠升高14倍。 这表明，酶合成的调控，也就是DNA转录可受底物诱导的调节。但是这种诱导的机理至今仍知之甚少。,
