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1、2 产品质量实现 质量系统 GMP 实施指南 140 图 2-17 试运行、确认、后续工艺验证的关系 通常，试运行过程中执行的测试或检查不需要在确认的过程中重复，但是必须保证试运行的文件记录符合 GMP 的要求，并且过程中有质量部门的参与（如必要的审核和批准）。 2.7.5 验证 验证是质量体系中的一个基本要素，用来确保工艺、过程、方法或系统等能够实现预定的用途。 在本节中主要介绍针对以下对象的验证： 生产工艺工艺验证 清洁程序清洁验证 分析方法分析方法验证 计算机化系统计算机化系统验证 A. 工艺验证 【法规要求】 新版中国 GMP 中对工艺验证有如下要求： 药品生产质量管理规范 2010
2、修订版： 第一百四十八条 5.工艺验证应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。 第一百四十九条 采用新的生产处方或生产工艺前，应验证其对常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应能始终生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。 第一百五十条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法及其它因素发生变更时，应进行确认或验PQ IQ 和 OQ 试运行（ Commissioning） 工艺验证质量系统 GMP 实施
3、指南 2 产品质量实现 141/332 证，必要时，还应经过药品监督管理部门的批准。 第一百五十二条 确认和验证不应视为一次性的行为，首次确认和验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。关键的生产工艺和操作规程应定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。 基于对上述法规的理解和制药企业的生产实践，所有市售药物产品或药物中间体的生产过程都需要验证。生产工艺中涉及到的可能影响最终产品质量的因素应在工艺的开发阶段确定，在开发结束之后通过工艺验证对这些因素的影响进行系统化的评估。 （ 1）验证的类型 工艺验证通常可以按照以下三种方式进行：前验证（也可被称为前瞻性验证或预验证）、同步验证、回顾性验证。
4、前验证：针对新的生产工艺或当工艺发生重大变化时所进行的工艺验证应采用前验证的方式，在验证成功结束之后才可以放行产品。工艺验证中所生产的产品批量应与最终上市的产品批量相同。通常，工艺验证要求进行连续三个成功批次的生产。 同步验证：在某些非常特殊的情况下也可以接受通过同步验证的方式进行工艺验证，即在常规生产过程中进行验证。同步验证中生产的产品如果符合所有验证方案中规定的要求，可以在最终验证报告完成之前放行。进行同步验证的决定必须合理、有文件记录并且经过质量部门批准。同步性验证方法适用于以下情况： 由于需求很小而不常生产的产品，如“孤儿药物”即用来治疗罕见疾病的药物或每年生产少于 3 批的产品； 生
5、产量很小的产品，如放射性药品； 从前未经验证的遗留工艺过程，没有重大改变的情况下； 已有的、已经验证的工艺过程发生较小的改变时； 已验证的工艺进行周期性再验证时。 回顾性验证：有些历史遗留的产品未进行工艺验证。这些工艺过程在满足以下条件时可以通过对历史数据回顾的方式进行回顾性验证： 一直按照市售产品批量规模进行生产，能够很好的理解生产中的工艺过程都并记录下来； 有通过药典规定或经过验证实验方法进行检测所得到的充足可靠的验证数据； 对关键程序参数和关键质量特性做了规定并进行了控制； 建立了工艺过程的中间控制和可接受标准； 没有由于操作失误和设备故障之外而引起的任何工艺过程或产品失败； 在产品生产
6、中应用的药物活性成分的杂质谱已经建立； 同时还应具备：工艺过程没有重大的历史改变；所有关键工艺参数和关键质量特征都可以作为有代表性的历史数据； 执行回顾性验证的决定应得到质量部门批准。 2 产品质量实现 质量系统 GMP 实施指南 142 此类验证活动只对于成熟的已进行常规生产的工艺适用， 当发生产品组分变更、 操作规程、方法或设备变更时不允许使用回顾性验证。回顾性验证基于历史数据，所涉及的过程包括准备验证方案、报告数据回顾的结果、作出相应的结论和建议。 回顾性验证的数据来源包括以下内容： 批生产过程记录和包装过程记录； 过程控制图表； 以往数据资料； 变更控制记录（如工艺过程仪器、设备和设施
7、） ； 工艺过程的性能表现（如工艺能力分析） ； 已完成产品的数据，包括趋势和稳定性结果。 回顾性验证中所选的批次应能代表回顾周期内生产的所有批次（包括不符合质量标准的批次），并且批数应足够多。此外，为了获得足够数量或种类的数据，回顾性验证可能需要对留样进行额外测试。通常回顾性验证需通过 10 30 个连续批次的数据进行检查，但如果有合理的理由，批数可以减少。 备注：通常认为回顾性验证只适用于在验证概念首次提出之前就已经开始生产的工艺，而在中国 GMP98版中就已经明确提出了验证的要求。因此，这种类型的验证今后应越来越少的被应用。 FDA 最新工艺验证指南的草稿中甚至并未出现回顾性验证的概念。
8、 （ 2）工艺过程验证的前提 工艺过程验证的前提条件包括： 已经批准的主生产处方、基准批记录（ Master Batch Record，原版空白批记录）以及相关的SOP； 基准批记录的建立应基于组方和工艺规程，它应该带有专门、详细的生产指导和细则，须建立于验证方案起草之前，并在工艺过程验证开始前得到批准。基准批记录中需规定主要的工艺参数，例如： 活性原料和辅料的量，包括造粒和包衣过程需要溶液的量； 确定关键工艺过程参数以及参数范围。 设备确认（包括实验室设备） -在生产工艺过程验证前，所有参与验证的设施、设备、系统（包括计算机化系统）都必须完成设备确认。设备确认完成的情况应包括在工艺验证方案中
9、。 可能影响工艺验证的支持性程序（如设备清洁、过滤、检查和灭菌）都须事先经过确认或验证； 关键仪表的校准； 终产品、过程中间控制检测、原料和组成成分都应该具备经过批准的标准； 购买、储存并批准工艺验证所需的原料和组成成分； 使用经过验证的检验方法； 质量系统 GMP 实施指南 2 产品质量实现 143/332 参加验证的人员须在工作前进行培训，并将培训记录存档。 （ 3）工艺验证的主要考察内容 工艺验证应对可能影响产品质量的关键因素进行考查， 这些因素应通过风险评估进行确定，其中包括但不限于： 起始物料： 一般，起始物料如果具备下列特点，则被认为是关键起始物料： 起始物料的波动可能对产品质量产
10、生不良影响； 起始原料决定了产品的关键特性， (例如：缓释制剂中影响药物释放的材料 )； 应对产品配方中的所有起始物料进行评估，以决定其关键性。应尽可能在工艺验证的不同批次中使用不同批的关键起始物料。 工艺变量 如果工艺变量的波动可能对产品质量产生显著影响，则被认为是关键的工艺变量。在验证方案中，应对每一个关键变量设置特定的接受标准。关键工艺变量应通过风险评估进行确定，整个生产过程从起始物料开始，到成品结束都需要包含在风险评估中。常见的关键工艺变量包括，但不限于： 工艺时间，温度，压力； 电导率； pH 值； 不同工艺阶段的产率； 微生物负荷； 已称量的起始原料、中间物料和半成品的储存时间和周
11、期； 批内的均匀性，通过适当的取样和检测进行评估。 备注：针对固体产品中间体的（混合粉或颗粒）的均匀性测试，目前通常的做法是通过特殊的取样装置在终混容器中的不同位置（至少 10 个取样点）对中间体进行取样，通过含量均匀度的方法进行测试。一些企业参考 FDA2003 年 10 月发布的针对中间体和成品的取样指南21（征求意见稿）制定相应的取样和测试方法，但目前仍然存在较大争议，至今该指南文件仍是草稿状态。 此外，还有一些关键变量是与剂型和具体操作过程相关的。在实例分析章节中列出了一些常见剂型生产、包装工艺中常见的关键工艺变量，仅供参考。 中间控制 在工艺验证中应对重要的工艺变量进行监控，并对结果
12、进行评估。在实例分析章节中列出了一些常见剂型生产、包装工艺中常见的中间过程控制项目，仅供参考。 成品质量测试 21FDA Guidance for Industry: Powder Blends and Finished Dosage Units Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment (draft) 2 产品质量实现 质量系统 GMP 实施指南 144 产品质量标准中所有的检测项目都需要在验证过程中进行检测。测试结果必须符合相关的质量标准或产品的放行标准。 稳定性研究 所有验证的批次都应通过风险分析评估是否需执行稳定
13、性考察，以及确定稳定性考察的类型和范围。 取样计划 工艺验证过程中所涉及的取样应按照书面的取样计划执行，其中应包括取样时间、方法、人员、工具、取样位置、取样数量等。通常，工艺验证应采用比常规生产更严格的取样计划 设备 在验证开始之前应确定工艺过程中所有涉及到的设备，以及关键设备参数的设定范围。验证范围应包含“最差条件”，即最有可能产生产品质量问题的参数设定条件。 此外，对验证结果进行评估时可以采取对比的方式识别质量方面的波动。例如，首次验证所生产的产品应与用于药品申请时所生产的产品（关键批或生物等效批）质量进行对比；由于工艺变更引起的再验证，验证产品应与变更前的产品质量进行比较。 （ 4）工艺
14、验证文件 验证方案内容： 将要使用的验证方法的描述（如：预验证、回顾性验证、同步性验证）并带有对所选方法的理由说明； 产品描述，包括产品名称、剂型、适用剂量和待验证基准批记录的版本； 过程流程图表说明关键过程步骤以及监控的关键过程参数； 原料列表，包括参考标准和物料代码（如物料清单） ； 参与验证的设备和设施列表；以及是否经过确认； 所有用于验证的测试设备仪表都应该在校验有效期内； 产品的定义：终产品的标准；中间过程控制标准；已有药品的相等性 . 关键过程参数和操作范围，包括对其范围的理由说明或包含理由说明的其他参考文件； 可接受标准； 取样计划，包括形式、量和样品数，附随特殊取样及操作要求；
15、 稳定性测试要求；若无要求，方案须包含对这一决定的评估理由； 记录和评估结果的方法（如：统计分析） ； 对均匀性研究的要求或现行研究的参考； 验证方案须清楚定义试验条件并且说明在验证中如何达到这些条件。 验证报告内容： 质量系统 GMP 实施指南 2 产品质量实现 145/332 题目、批准日期和文件编号； 验证目标和范围； 实验实施的描述； 结果总结； 结果分析； 结论； 偏差和解决方法； 附件（包括原始数据） ； 参考资料（包括验证方案号和版本号） ； 对需要纠正缺陷的建议。 （ 5）生产工艺的再验证 生产工艺的再验证主要针对以下两种情况： 当发生可能影响产品质量的变更或出现异常情况时，应通过风险评估确定是否需进行再验证以及确定再验证的范围和程度。可能需要进行再验证的情况包括但不局限于： 关键起始物料的变更（可能影响产品质量的物理 性质如密度、粘度或粒度分布） ； 关键起始物料生产商的变更； 包装材料的变更（例如塑料代替玻璃） ； 扩大或减小生产批量； 技术、工艺、或工艺参数的
