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1、氨基糖苷类抗生素 （Aminoglycoside antibiotics）,Selman A. Waksman,发展史,1943年发现的链霉素，这一结构系从链霉菌分泌物中分离获得，主要应用于对结核病的治疗。链霉素有比较严重的耐药性问题，且会损害第八对脑神经造成耳聋。 1957年，人们从卡那霉素链霉菌中提取出卡那霉素，用于治疗革兰氏阴性菌感染，为了解决卡那霉素耐药菌株的问题，人们在卡那霉素的基础上进行结构改造，开发了阿米卡星、妥布霉素等新药。 1963年，人们从小单孢菌发酵液中分离了庆大霉素，这是一种氨基糖苷类物质的混合物，有较好的抗革兰氏阴性菌和相对低的毒性，应用比较广泛。 1970年代，人们
2、又从链霉菌中提取出了新霉素、核糖霉素等比较早的氨基糖苷类药物更加安全。,讲 授 内 容,一、氨基糖苷类抗生素的共性 二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用,一、氨基糖苷类抗生素的共性,（一）化学结构相似 （二）体内过程相似 （三）抗菌谱相似 （四）抗菌机理相似 （五）耐药性相似 （六）不良反应相似,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【基本结构】 氨基糖苷类抗生素是由苷元和氨基糖分子通过氧桥连接而成。 氨基糖 + 氨基环醇（苷元） 氨基糖苷,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【抗菌机理】 抑制蛋白质合成的全过程(起始、延伸、终止) 静止期杀菌药 1. 起始阶段：抑制30S亚基始动复合物和70S亚基始动复合物的
3、形成 2. 延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪曲，mRNA错译，阻止移位； 3. 终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止70S 亚基的解离。阻碍多核糖体解聚和组装,核糖体耗竭,氨基糖苷类抗菌机理示意图,aminoglycosides,Target : 核糖体30亚基,细菌蛋白质合成,rRNA,肽链延伸阶段,起始阶段,终止阶段,R,转肽酶 移位酶,肽链延伸阶段,起始阶段,终止阶段,R,aminoglycosides,细菌核糖体,真核细胞核糖体,aminoglycosdesantibacterial mechanisms 氨基糖苷类抗菌机制,干扰细菌胞浆膜的通透性 破坏细菌体屏障保
4、护作用,G- cell envelope,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【耐药性】 1.产生钝化酶 磷酸转移酶,核苷转移酶,乙酰转移酶； 2.细胞膜通透性下降 如绿脓杆菌对链霉素的耐药； 3.修饰靶蛋白（P10蛋白）如结核杆菌对链霉素耐药； 4.缺乏主动转运功能 如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药。,aminoglycosidesresistance 氨基糖苷类耐药性,耐药机制： 钝化酶 modifying enzyme Acetylase,AC 乙酰化酶 Adenylase,AD 腺苷化酶 Phosphorylase, P 磷酸化酶,aminoglycosidesresistance 氨基糖苷类耐药性
5、,耐药机制： 钝化酶 不同钝化酶灭活不同的药物不完全交叉耐药 同一种钝化酶灭活多种药物完全交叉耐药 膜对药物通透性降低,G- cell envelope,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【体内过程】 1.吸收：为有机强碱，口服难吸收，仅用于肠道感染和肠道消毒； 2.分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液; 在耳淋巴液和肾皮质中浓度高； 可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障； 3.消除：不被代谢，原形肾小球滤过排泄 原形经肾排泄，尿中浓度很高，肾功能不全时应注意调整剂量及时间,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【抗菌谱】 G-菌 对 G-杆菌有强大的杀灭作用； 对 G-球菌效差 耐药金葡菌：有效 2. G
6、+菌 链球菌：无效 3、结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星 4、肠球菌、厌氧菌：无效,抗菌特点,属静止期杀菌药 对需氧菌有效（氧依赖性的主动转运过程），对厌氧菌无效（天然耐药） 有浓度依赖性（峰浓度）：给药后3090min达峰浓度。 在碱性环境中抗菌作用增强,抗菌特点,抗菌后效应（PAE）：本类药对G-杆菌明显。体外试验结果，一般是13h，体内PAE试验更长。 首次接触效应（First expose effect, FEE）：抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间（数小时）后才会起作用。本类药有明显的FEE
7、。,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【临床应用】 敏感需氧革兰氏阴性杆菌所致的全身感染 严重时与其他药合用 2. 联合用药治疗革兰氏阳性菌感染 常与耐酶青霉素、利福平或万古霉素合用 3、结核杆菌和非典型分支杆菌感染 链霉素 阿米卡星,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【不良反应】 耳毒性：损害第8对脑神经，包括： 前庭神经损害：眩晕、 头昏、恶心、呕吐； 耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低 、甚至永久性耳聋 机制：药物阻碍毛细胞糖代谢和能量利用，使细 胞膜Na+-K+-ATP酶功能障碍，毛细胞受损 预防： 询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力； 避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿药呋噻米、依他尼酸
8、及脱水药甘露醇合用； H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。,聋哑人为何逐年增多？,报道：我国每年新增三万名聋哑儿童，在一对夫妇只有一个孩子的今天，为何聋哑人为何逐年增多？ 先天性 92例 21.30% 432例 后天性 322例 74.50% 疾病致聋 34例 10.56% 322例 药物致聋 288例 89.44%,链霉素 202 例 70.14% 联合用药51例17.7% 三岁以前致聋 95.84%,不合理用药67.33%,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【不良反应】 肾毒性 表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等； 机制：经肾排泄并在肾皮质内蓄积，损害近曲小管上皮细胞 预防：避免与肾毒性
9、的药物合用， 如第一代头孢菌素、万古霉素、多粘菌素等；,【不良反应】 3. 神经肌肉麻痹：氨基苷类可阻滞运动神经-肌肉接头， 原因：可能是氨基苷类与Ca2+结合，或在突触前膜与Ca2+ 竞争钙结合部位，阻止Ca2+参与乙酰胆碱的释放所致 防治：葡萄糖酸钙、新斯的明 不宜静脉给药；肾功能减退，血钙过低， 重症肌无力，合用肌松剂、全麻药易发生,一、氨基糖苷类抗生素的共性,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【不良反应】 4、过敏反应（以链霉素多见） 表现：嗜酸性粒细胞 、皮疹、药热、过敏性休克等 特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高 防治 ：（1）皮试 （2）葡萄糖酸钙 + 肾上腺素,二、主要氨基糖苷类抗
10、生素,第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药。 【抗菌谱】对结核杆菌、G-杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效 【耐药性】细菌对链霉素易产生耐药性 【临床应用】（1）兔热病、鼠疫首选 （2）结核病：+ 其他抗结核药 （3）细菌性心内膜炎：+ 青霉素 （4）布鲁菌病 (合用多西环素) 【不良反应】耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌毒性 过敏性休克，亦有肾毒性，已少用,链霉素（Streptomycin）,1、患者，男，40岁，牧民，近二个月乏力、发热出汗、游走性关节痛，热呈弛张型，发病以来，曾有35天的间歇，之后仍发生如前，用PG治疗三周无效，病人有接触流产羊病史，未接种过任何疫苗，该
11、病人宜选用： A PG+红霉素 B 多西环素+链霉素 C 氯霉素+PG D 庆大霉素+羧苄西林 E 阿米卡星+红霉素,二、主要氨基糖苷类抗生素,临床最常用的氨基糖苷类抗生素 对G-杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效，结核杆菌疗效差或无效； 2. 耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见,庆大霉素（Gentamycin）,临床应用 合用-内酰胺类严重G-杆菌感染，或病因未明G-杆菌混合感染，肠球菌、G-杆菌或铜绿假单胞菌所致心内膜炎 合用羧苄西林铜绿假单胞菌感染 合用甲硝唑或氯霉素盆腔、腹腔需氧与厌氧菌混合感染 尿路、人工心瓣膜术前，口服用于肠道感染或肠道术前准备 眼科、皮肤科、耳鼻喉科和外科的
12、局部感染,二、主要氨基糖苷类抗生素,1.抗菌谱与链霉素相似，对结核杆菌有效， 对绿脓杆菌无效； 2.耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素，细菌 易耐药； 3.临床少用，可作为二线抗结核药。,卡那霉素（Kanamycin）,二、主要氨基糖苷类抗生素,抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效； 对钝化酶稳定，不易产生耐药性 用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染首选,阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素）,二、主要氨基糖苷类抗生素,妥布霉素：对绿脓杆菌的作用较庆大强，且无交叉耐药；主要用于绿脓杆菌的严重感染。 奈替米星：对G+球菌的作用强于其他氨基糖苷类，不易产生耐药性，与其他药物无交叉耐药。耳毒
13、性、肾毒性最小。 新 霉 素：耳毒性、肾毒性最大 禁止全身使用，仅口服用于肠道感染、 肠道手术前消毒及肝昏迷患者。 大观霉素：对淋球菌高敏 用于耐青霉素菌株和对青霉素过敏的淋病患者（淋必治） 。,第二节 多粘菌素类,多粘菌素B与粘菌素（多粘菌素E） 为多粘杆菌和粘杆菌培养液中提取的多肽类抗生素，为阳离子型表面活性剂。,多粘菌素B（polymyxin B） 多粘菌素E（polymyxin E）,1. 仅对G-杆菌作用强大，尤其绿脓杆菌为窄谱杀菌剂 2. 抗菌机理：增加胞浆膜的通透性 3. 少用，主要用于耐药的铜绿假单胞菌感染 4. 毒性大： 肾毒性：如蛋白尿、管型尿 主要不良反应 神经毒性：如头
14、晕、面部麻木、周围神经炎 变态反应：如皮疹、瘙痒、药热 其他： 如肝毒性,药理作用及机制,窄谱（某些G-菌）慢效杀菌药。只对一些G-有效（繁殖期，静止期）,机制： 其所含的亲水基团和亲脂基团与细胞膜作用，破坏细菌的细胞外膜的脂质双层结构，使通透性增加，菌体重要成分漏出而使细菌死亡。,体内过程,口服不吸收，肌注。穿透力差，脑脊液、胸腔、关节腔、感染灶内浓度低。经肾排泄，缓慢，连续用药易致蓄积中毒。,临床应用,铜绿假单胞菌引起的败血症、尿路和烧伤创面感染；G-杆菌引起的脑膜炎、败血症；口服用于肠道术前准备和消化道感染；局部用于创面等处感染。,不良反应,1.肾毒性常见且明显。损伤肾小管上皮 急性肾小
15、管坏死、肾衰。 2. 神经毒性有轻、重表现。 3. 过敏反应 4. 肌注有局部疼痛，静注致静脉炎，可诱 发粒细胞减少和肝毒性。,小结（一）,1、氨基糖苷类抗生素的共性（六个相似） 2、氨基糖苷类抗菌谱 3、氨基糖苷类抗菌机理 抑制蛋白质的合成 4、氨基糖苷类不良反应（四个） 主要不良反应 5、肌毒性的抢救措施 新斯的明 + 钙剂 6、过敏性休克的抢救措施 葡萄糖酸钙 + 肾上腺素 链霉素 7、兔热病、鼠疫首选,小结（二）,8 、一般G-杆菌感染首选 庆大霉素 9 、一般氨基糖苷类耐药株的感染首选阿米卡星 10 、抗菌谱最广的氨基糖苷类 阿米卡星 11 、毒性最小的氨基糖苷类 奈替米星 12 、毒性最大的氨基糖苷类 新霉素 13、对淋球菌敏感的氨基糖苷类 大观霉素,
