新版GMP规范有关说明和FDA的借鉴F

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1、新版GMP规范的有关说明 和美国FDA的借鉴,2013.8 杭州,一、什么是GMP？ 二、我国医药工业推行GMP的回顾 三、新版GMP的特点 四、实施新版GMP的关键内容 五、如何正确实施新版GMP，FDA的借鉴,介绍的主要内容,1、GMP来源 GMP： Good Manufacturing Practice 都英文缩写，字面意思：优良制造实践。 来源于19世纪美国海军工程部设计指导手册。它的发展历史有上百年。由于在美国发生一系列公共卫生灾难事件而产生了美国食品、药品法案（Food，Drug &Cosmetic Act），根据该法律制定了药品生产质量管理规范，习惯称为GMP。,一、什么是GMP

2、？,GMP的理念是:质量是来源于设计(QbD) GMP的标准是动态的，一直在发展和变化的，所以连续不断地改进是GMP的常态。,TQC 质量控制 被动性控制,ISO9000 质量保证 建立质量体系,GMP 过程控制 设计质量 主动性控制,2、GMP的特点是什么? 用通俗话来描述GMP的话： “把你想做的事情写下来，按你写下来的去做，把你所做的记下来” GMP和ISO9000质量体系认证及全面质量控制的不同:,一、什么是GMP？,二、我国医药工业推行GMP的回顾,1、98版GMP 我国医药工业在上世纪90年代引进GMP理念的，首先出版了”医药工业生产质量管理规范指南”，随着药品法的实施，在1998

3、年,第一部”药品质量管理规范”(98版GMP)的推出，符合了当时我国实际医药工业的水平，为提高我国医药工业生产和质量管理水平起了很大的作用。 2、2011版GMP 通过10多年的实践，随着社会的进步，医药制造水平的提升，原有98版的GMP，由于其缺乏系统性，可操作性差，过于教条，管理难度高的问题，不能有效的确保国民用药的安全需要,产生了一系列的质量事故，导致危害人民的健康。 另一方面,98版的标准与国际标准有很大的差距。特别是无菌注射剂方面与欧美现行水平无法匹配，不适应我国制药工业国际化的需求。这就是新版GMP发布的背景。,1、吸收国际先进经验、引用国际标准、尽可能和国际接轨 主要是参照欧盟、

4、WHO-GMP规范范本修订，在无菌附录里，直接引用欧盟和WHO的洁净标准。其结构与美国FDA的GMP规范不同。 2、注重科学性、强调指导性、可操作性和可检查性； 避免现行规范的教条机制，满足我国药品质量管理的现实需要。,三、新版GMP的特点,3、新旧GMP的法规的框架区别 （1）98版GMP的基本框架是 （2）新版GMP采用了基本要求加附录的结构框架,三、新版GMP的特点,三、新版GMP的特点,4、药品GMP基本要求 新版GMP基本要求共有14章、315条，3.5万多字，详细描述了药品生产质量管理的基本要求，条款所涉及的内容基本保留了98版GMP的大部分章节和主要内容，适用于所有药品的生产。

5、新版GMP修订体现了强调人员和质量体系建设的特点。 5、无菌药品附录 为了确保无菌药品的安全性，本次按照欧盟和WHO标准进行了修改。,三、新版GMP的特点,5、生物制品附录 对种子批、细胞库系统的管理和生产操作及原辅料提出了具体要求 6、血液制品附录（新增） 参照欧盟相关的GMP附录、我国相关的法规、药典标准和2007年血液制品生产整顿实施方案的要求制定的全新附录。 7、中药制剂附录 强化了中药材和中药饮片质量控制、提取工艺控制、提取物贮存的管理要求。 对中药材及中药制剂的质量控制项目提出了全面的要求，还对提取中的回收溶媒的控制提出了要求。,三、新版GMP的特点,7、原料药附录 主要依据ICH

6、（人用药品注册技术要求国际协调会）的Q7进行修订，保留了原料药的特殊要求。强化了软件要求，增加了经典发酵工艺的控制要求，明确了原料药回收、返工和重新加工的具体要求。 8、增加了术语一章，去掉了附则一章,1、硬件改造（无菌药品的附录）,四、实施新版GMP的关键内容,1、硬件改造（无菌药品的附录） （1）空调系统的一些重要参数的变化 A级的断面风速的提高。 新标准中A级的断面风速提高了约80%，净化风量要增加80%。 各洁净级别之间压差梯度比原标准有所提高。 10Pa/5Pa。(压力平衡和能耗)。 取消净化车间温湿度设计参数的规定。,四、实施新版GMP的关键内容,1、硬件改造（无菌药品的附录） 其

7、他新增 a.增加了自净时间的指导值（1520分钟） b.B级区的设计应能从外部观察到内部的操作。 c.烟雾试验的录像。 d.应设送风机组故障的报警系统。安装压差表，定期记录。 e.设置单独的扎盖区域加抽风装置。 f.无菌药品生产的洁净区空调净化系统应保持连续运行。 g.生物制品车间的冷库和恒温室，应采取必要、有效的隔离或防止污染的措施，避免对生产区造成污染。 h.血浆融浆区应与组分分离区域及后续生产区域严格分开，生产设备应专用，各区域应有独立的空气净化系统。,四、实施新版GMP的关键内容,2、新版GMP实施的验证要求： （1）厂房、辅助设施和设备确认与验证 设计确认（DQ）应证明设计符合GMP

8、 要求； 安装确认（IQ）应证明建造和安装符合设计标准； 运行确认（OQ）应证明运行符合设计标准； 性能确认（PQ）应证明在正常操作方法和工艺条件下能持续有效地符合标准要求.,四、实施新版GMP的关键内容,4Q（DQ/IQ/OQ/PQ）确认的特点 DQ的时效性：是安装和采购前准备和完成的 DQ和IQ/OQ/PQ的关系：DQ是设置了IQ/OQ/PO要完成的目标和内容，IQ/OQ/PQ是验证DQ的目标和内容正确性，可行性和可操作性。 IQ是证明安装的厂房、设备和设施达到DQ要求； OQ是证明其功能达到DQ要求； PQ是证明其操作性能达到DQ的要求。 DQ/IQ/OQ/PQ的文件构成一个完整的CGM

9、P要求的确认。,四、实施新版GMP的关键内容,2、新版GMP实施的软件要求：,四、实施新版GMP的关键内容,范例1 : 固体制剂车间的哪些内容需要设计确认 (1)厂房设施(环评、能评、安评和初步设计或方案设计） 内容包括而不限于以下：,四、实施新版GMP的关键内容,范例1 : 固体制剂车间的哪些内容需要设计确认 (2)设备选型（URS用户需求说明书/技术响应书/设备确认书） 固体制剂车间的主要生产设备 制粒机/压片机/包衣机/总混机/胶囊机 包装设备 塑瓶包装机/铝塑包装机 清洗设备 清洗站 主要实验室设备 溶出仪（Dissolution）/液相色谱（HPLC）/气相色谱（GC）/ 原子吸收光

10、谱AA/粒度仪/X衍射等.,四、实施新版GMP的关键内容,范例1 : 固体制剂车间的哪些内容需要设计确认 (3)重要辅助设施（URS系统用户需求说明书/技术响应书/系统完成确认书） 洁净空调系统 纯净水系统 压缩空气系统 温湿度控制的仓储系统 自动化高架仓库储存系统,2、新版GMP实施的质量保证要求： （2）质量保证系统（二部分） （A）在产品的异常情况下应对措施。 客户投诉； 偏差/OOS（实验室超标）/偏差调查（处理） 风险评估 CAPA(纠正和防范措施） 变更控制,四、实施新版GMP的关键内容,客户投诉 企业必须建立一套有效的客户投诉程序，能够正确处理产品有关的客户投诉。 投诉可以分成

11、a.与产品质量有关的投诉； b.与产品质量无关的投诉 也可分成： a.严重投诉: .严重不良反应（必要时报药监局）； .可能危及患者健康的； .可能需要从市场上召回的。 b.一般投诉： 其他。 客户投诉是产品异常情况的一条反馈渠道,2019/11/7,四、实施新版GMP的关键内容,2019/11/7, 偏差/OOS超标/偏差调查（处理） 实验室检测的偏离预定标准的结果 OOS（实验室超标）是偏差的一种 偏差也可以不是OOS,四、实施新版GMP的关键内容,22,偏差的类型,与生产工艺有关的偏差：在生产或QC检验过程中发生的与下列文件或规定不相符的偏差 已经批准的批生产记录 原辅料、包装材料、中间

12、体、半成品、成品的质量标准 生产过程控制标准,与生产条件有关的偏差：与设定的生产条件不相符的偏差 水、电、气（汽）的正常供应 设备的正常运行 计量器具的校验 环境控制结果 安全与环境方面条件,四、实施新版GMP的关键内容,23,偏差的严重等级 严重： 违反法规GMP要求 造成成品报废 影响企业和产品形象 重大: 影响最终成品质量，需要复验； 违反GMP行为 轻微: 不影响最终成品质量,四、实施新版GMP的关键内容,24,偏差的调查,调查的目的 查明偏差发生的原因 为制定纠正与预防措施提供依据。 调查的时效 确认偏差时，5天必须起动调查，30天必须关闭。,四、实施新版GMP的关键内容,25,偏差

13、处理相关部门的职责,质量部门： 负责组织偏差调查 分析和汇总 提出纠正和预防措施 跟踪纠正和预防措施执行情况 相关部门： 积极协助有关部门调查偏差产生原因 严格按偏差处理意见进行偏差处理 对相关人员进行培训 及时采取措施，避免类似的偏差发生,四、实施新版GMP的关键内容,26,低风险：15 中等风险：59 高风险： 1025,四、实施新版GMP的关键内容,质量风险评估 (风险评估是危害频次和危害程度的综合结论，评估结果需被量化。),27,风险的分类,系统风险（设施与人） 例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素 体系风险（组织） 质量体系、控制、测量、法规符合性 过程风险 工艺操作与质量参数

14、产品风险（安全性与有效性） 例如：质量属性,四、实施新版GMP的关键内容,28,主要的风险管理工具,基本的风险管理的简明方法 流程图 检查表 过程图 因果分析图 失效模式与影响分析（FMEA） 失败模式，影响和关键点分析（FMECA） 过失树枝分析（FTA） 危害源分析和关键控制点（HACCP） 危害源可操作性分析（HAZOP） 初步危害源分析（PHA） 风险评级和过滤 支持性统计学分析工具,四、实施新版GMP的关键内容,29,质量风险管理工具的选择,四、实施新版GMP的关键内容,30,质量风险管理工具：过程图,配料g,未料,沸螣 床干燥器,包衣,压片,包装,磁分离,造粒,过筛,过筛,Air,

15、空气,Scale,F. Erni, Novartis Pharma,四、实施新版GMP的关键内容,31,片剂硬度因果关系图, Alastair Coupe, Pfizer Inc.,质量风险管理工具：因果关系图（鱼刺图）,四、实施新版GMP的关键内容,32,纠正和预防措施（CAPA）： 纠正是“为消除已发现的缺陷所采取的措施”，是针对某一缺陷事件进行的更正。 预防措施是针对产生的原因，“消除确定潜在不合格及其原因”是防止不合格发生的措施的需求 。,四、实施新版GMP的关键内容,33,变更控制,什么是变更？ 对产品有潜在的变化活动 对制造可重复性有影响变化的活动 为什么要进行变更控制？ GMP就

16、是对质量的一个设计，变更控制就是对原来的设计进行变更。 变更的种类 主动的/企业进行创新、研发工艺改进，为产品的提高收率或质量。 被动的/CAPA 纠正与预防措施、审计结果和风险管理（评估）的要求 RA（注册部门）负责法律法规要求的变更 QA（质量部门）负责与GMP质量有关的变更,四、实施新版GMP的关键内容,34,偏差/OOS实验室超标的原则处理步骤：,1.偏差 发现,2.现场 控制,3.实验室 调查/ 全面调查,4.产品质量 风险评估 变更控制,5.CAPA,6.CAPA 跟踪,四、实施新版GMP的关键内容,2019/11/7,此处添加公司信息,(B)质量保证体系中的体系预防措施 产品的年度回顾 GMP的内审 供应商审计和批准 培训,四、实施新版GMP的关键内容,36,年度产品回顾 GMP规定对逐个产品做年度回顾,年度产品回顾的内容： 产品所用原辅料的所有