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1、无菌工艺模拟验证-培养基灌装试验王新峰人员培养基灌装日常监控 EM&PM操作规程HVAC，水QA/QC无菌保证厂房设施灭菌工艺内容1. 培养基灌装的目的2. 法规要求3. 不同制剂工艺的培养基灌装（液体、冻干产品，干粉分装产品）4. 风险分析5. 实验设计6. 审计要点培养基灌装试验的定义定义 :培养基灌装采用培养基代替产品，按照正常生产的程序来进行无菌灌装工艺验证。培养基灌装试验目的目的： 评估在既定无菌生产环境和过程控制条件下生产无菌产品的能力 证明指定的无菌工艺设计和变更是否可行 证明无菌工艺过程中的相关操作是否可行 评估无菌工艺人员的操作水平（资格确认组成部分）QAR调查的手段 证明符
2、合 cCMP的要求 发现无菌工艺过程中潜在的微生物污染因素培养基灌装试验应用范围 无菌药品和生物制剂的生产 用无菌工艺进行医疗器械，人和动物保健品的生产法规要求 2010GMP 第四十七条 无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。 应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择培养基。应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。 培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺
3、每班次半年进行1次，每次至少一批。 培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求： （一）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。 （二）灌装数量在5000至10000支时： 1.有1支污染，需调查，可考虑重复试验； 2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 （三）灌装数量超过10000支时： 1.有1支污染，需调查； 2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 （四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。 第四十八条 应当采取措施保证验证不能对生产造成不良影响。其它法规要求EU guide
4、lines in Annex 1 to UK cGMPs PICS publication PE 002-2 “Recommendation on the Validation of Aseptic Processes”( April 2000 ) USA “Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing” FDA 1987 Reissued with updates in 2004其它组织要求 PDA Technical Report No 22 “Process Simulation Testing for
5、 Aseptically Filled Products” 1996 (2011 revised) PDA Technical Report No 36 “Current Practices in the Validation of Aseptic Processing”2002培养基灌装的前提 洁净室环境达到设计要求 通风系统（ HVAC）的确认 设备验证状态确认 生产线设备安装、运行和性能确认 设备的清洗和消毒 CIP,SIP 湿热、干热灭菌工艺 除菌过滤的验证 容器 /胶塞密闭性测试（ CCIT） 人员培训 无菌操作，无菌室行为 无菌更衣资格确认 无菌环境取样资格确认培养基灌装设计 定义
6、被模拟的工艺 定义使用的房间，灌装线和设备 使用的容器和密封的类型 灌装线的速度 灌装数量、批量 模拟过程中的干扰和中断的数目和类型 参与的人员数目 使用的培养基 灌装到容器内培养基的体积 培养条件，培养温度，培养时间 进行的环境监测 进行的测试及接受标准 选择的最差条件及其原理培养基选择 适应广谱微生物生长 较好的澄明度，较小的粘度 可除菌过滤 灭菌 (对于液体产品应采用和产品一致的灭菌方法 ;粉末产品应采用经过验证的灭菌方法 ) 在某些情况下应该考虑使用厌氧性培养基 常用培养基： TSBFTM 应进行促生长实验， 5天培养（应包括惰性物质使用浓度的确认） 100CFUUSP 标准菌株环境分
7、离菌株惰性介质的选择 (粉末分装 ) 应采用无菌的惰性填充剂灌装 (PEG 6000, PEG 8000、甘露醇、乳糖 ) 填充量应该不能抑制微生物生长 填充在添加液体培养基后，应保证惰性介质全部溶解不同剂型对培养基灌装的要求液体和冻干制剂 从药液除菌过滤 /灭菌开始，到完成无菌灌装并包括部分冻干程序 培养基灌装冻干模拟步骤： 容器灌装好培养基，半压塞状态装载冻干机 冻干机部分抽真空，室温放置一定的时间 用无菌空气破坏真空（不使用惰性气体），全压塞 压塞后轧盖不同剂型对培养基灌装的要求无菌粉末分装 干粉制剂 从产品加入灌装机一直到灌装结束 步骤 : 用无菌的惰性填充剂灌装替代药物粉末 (PEG
8、 6000, 乳糖 ) 再用无菌液体培养基（ TSB）灌装 也可以先灌 TSB ，再加 PEG 8000或乳糖设计过程中风险评估 确定、鉴别和评估无菌工艺过程步骤和干涉操作是否潜在的影响产品的无菌保证水平 分析工艺流程，确定风险因素，选择合理的 “最差条件 ”。用最差条件来对整个无菌工艺体系进行挑战，从而确定无菌保证的可靠性。这些 “最差条件”包括 :容器尺寸、结构、生产速度、批量大小以及操作条件等 风险评估结果应该和组织中股东和管理者进行交流包括质量部门，并应该进行记录名词解释：最差条件 培养基模拟灌装的最差条件是在正常生产条件的上限或下限情况下进行，但不是指在超出工艺要求范围并可能造成工艺
9、或生产失败的条件下进行。最差条件的设计（ 1）储存时间 Holding time 灌装 /分装设备、灌装 /分装部件、储罐、无菌物料、药液 /药粉在实际灌装前能够放置的最长时间1. 灌装 /分装设备、灌装 /分装部件、储罐、无菌物料需要再灭菌的时间间隔 Worst case: 用最长允许储存时间的灌装设备、灌装部件、储罐、无菌物料参与培养基灌装2. 产品从无菌过滤到灌装加塞全部完成所需要的时间 Worst case：无菌过滤后存放在储罐内的培养基到实际生产时产品的最大储存时间后再灌装 产品的储存时间应在培养基灌装中验证最差条件的设计（ 2）无菌灌装时间 Aseptic Processing t
10、imenull 最传统的设计：在培养基灌装中模拟按照正常批量生产所需要的时间，其中包括正常的干扰时间（换班、必要的设备更换）null 其他可行的设计：1.在生产完成后马上进行培养基灌装2.为了减少灌装瓶数，在前后灌装培养基，中间空运行灌装 /分装机以达到实际生产所需要的时间null最差条件的设计（ 3）灌装批量 Number of unitsnull培养基灌装批量应足以保证评价无菌工艺过程的有效性 灌装数量没必要总是和正常生产批量一致null 惯例：小批量 ( 5000units)，至少要和商业批量一致大批量 ( 5000units) ，一般至少 5000瓶null 应该考虑手工灌装和全自动隔
11、离无菌工艺区别手工灌装应考虑全批量进行模拟灌装 其它方面考虑，如跨班次生产等最差条件的设计（ 4）灌装速度 &瓶子规格 Line speed &Container configuration 灌装速度和瓶子规格的关系 最大的瓶子规格，最慢的速度 (最大暴露时间 ) 最小的瓶子规格，最快的速度 (很难操作 ,更容易出现生产异常情况 ,增加人为干预的机会 )最差条件的设计（ 5）人员 Personnel 培养基灌装时模拟无菌区可能容纳最多的人数 无菌区工作人员至少每年参与一次培养基灌装 不是每个人员都要参与最差条件的模拟 看，不是参与最差条件的设计（ 6）设备安装 Process Set-up 更
12、多的人为干预 ,动作多 对灌装区环境产生直接影响最差条件的设计（ 7）干扰 interventionsnull 日常常的干扰 (routine/Inherent/planed) 是指在经常在生产过程中出现的操作，如：灌装线装配，称量调节，加胶塞，处理倒瓶，取样，环境监测等null 非日常的 (non-routine/Corrective/Unplaned) 是指不经常，不会在每批生产中都会出现的操作，如：设备故障，灌装线堵塞，胶塞堵塞、 j轨道调节，拆卸 /替换破损的部件等null注： 操作规程中应列出哪些干扰是容许的，正常干扰应该每次模拟灌装都进行，非正常的干扰至少每年模拟灌装进行一次nul
13、l 干扰的频率次数应该能够代表正常生产时发生的次数null 同过环境监控和模拟灌装来评价干预过程是不科学的，应该在无菌工艺设计阶段就应该考虑避免干扰最差条件的设计总结 在培养基模拟灌装过程中因尽可能和实际分装工艺过程相一致，包括设备，工艺，人员参与以及工艺要求的关键保留时间等。 在培养基模拟灌装设计中不仅需要考虑上述最差条件，而且更重要的是设计如何完成它。 任何的设计都应该有支持性文件说明理由培养基灌装过程监控 环境监控空气浮游菌沉降菌接触碟 /棉签法 人员监控位为点选择：考虑对产品构成最大风险的位置，如产品暴露位置、直接接触表面 物料微生物负荷监控培养基灌装过程记录 环境监测，人员监测的数据
14、 参与培养基灌装的人员 培养基灌装过程事件记录，包括：人员干扰操作，中断，异常情况，空机运转等。发生开始时间和结束时间 培养基促生长实验结果 阳性瓶细菌鉴定的结果 调查报告 过程录像培养 培养条件： 20-25 条件下培养 7天（培养真菌） and 30-35 培养 7天（培养细菌） 培养前：确保瓶内壁和瓶塞充分接触培养基 培养前：应检查瓶密封完整性、缺损状态，非正常状态的瓶应剔出不进行培养，正常状态的瓶都应该进行培养，任何不作培养的瓶都应该说明原因并记录 培养结束后，取培养基灌装过程中开始、中间、结束的样品进行促生长实验 目检应该由有资质的人员进行计数培养基灌装过程要进行物料平衡 总共灌装的
15、数量 在培养前总共剔出的数量 总共进行培养的数量 在培养结束总共进行检查的数量培养基灌装结束后的清场和清洗应当采取妥善措施保证培养基灌装验证不会对后续的生产带入污染的风险。 培养基的处理 房间和设备应在 4小时内进行清扫培养基灌装试验的频次 -初始验证对象：新的无菌生产工艺 至少连续 3次合格的培养基灌装3天或 3个独立的班 有足够的时间模拟实际生产时的操作 液体从产品认为无菌开始，固体从产品加入料斗开始培养基灌装试验的持续过程评估对每条无菌灌装线现行再验证 每班次，每年进行两次再验证，间隔 5-7个月 每条生产线轮流使用最大和最小尺寸的容器 以下变更情况需要进行再验证 生产线发生重大改变； 直接接触产品的设备、容器改变； 空调系统的重大改变（影响空气质量和气流方向） 参与生产的主要生产人员改变； 首次增加生产班次； 无菌实验失败，调查结论需要进行培养基灌装试验 环境监测结果明显异常，调查结论需要进行培养基灌装试验 任何情况下对培养基灌装进行的再验证都要经过评估，由工厂质量和生产部负责人来决定培养基灌装的次数。培养基灌装的接受标准培养基模拟灌装试验的
