抗高血压药物合理应用

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1、抗高血压药物的合理应用,中南大学湘雅三医院 湖南省高血压研究中心 袁 洪,脑卒中病人,我国5千万残疾人中，1/3为听力残疾，病因的60-80%是氨基糖苷类抗生素使用不当。1千3百万人是氨基糖苷类抗生素耳聋，巧合的是21位千手观音演员有17位是抗生素所致聋哑（央视报道）这种ADE所致药源性耳聋占80.9%,医院不合理用药年“杀”50万人 唐静波教授,李欣等，抗生素合理应用倡议 中国处方药2002.11,（9）：9,合理用药基本要素,安 全 性 有 效 性 适 当 性 经 济 性,高血压合理用药研究基本内容,一般人群及特殊人群 药物的选择 降压药物的联合应用 个体化治疗 影响药物作用的因素 药物的

2、相互作用 药物的安全性评价,2007 ESC/ESH,治 疗 目 标,血压目标至少应140/90mmHg，如能耐受， 全体高血压患者均可进一步降低 有糖尿病或肾病的高血压患者，其血压应 130/80 mm Hg 老年高血压患者目标血压为150/90mmHg以下，主要是根据已有的临床试验目标值,同时考虑到老年高血压患者收缩压的控制难度相对较大及自身特点, 2007 ESH/ESC 中国高血压防治指南2005,抗高血压药作用部位及机制,理想抗高血压药物的条件,科学的理论基础及选择性的作用机理 简单的药代动力学 持续的降压效果 突出的安全性和耐受性 优于目前其他降压药物治疗 易于特殊人群的使用 降压

3、外的其他有利作用,药物选择的临床参考,英国高血压学会(BHS)建议,青年 (如55岁) 和非黑人,老年人 (如55岁) 或黑人,Step 1,Step 2,Step 3,Step 4 顽固性高血压,加用:利尿剂；或 -阻滞剂；或-阻滞剂,A: ACEI 或ARB C: CCB D: 噻嗪类利尿剂,A,A,C or D,C or D,+,+,+,C,D,Hypertension: management of hypertension in adults in primary care: partial update. London: Royal College of Physicians, 20

4、06.,A,ALLHAT研究中药物使用和血压控制,Cushman et al. J Clin Hypertens. 2002;4:393-404.,基线,6个月,1 年,3 年,5 年,1 种药物,2种,3种,控制% 140/90 mm Hg,% 患者,试验设计,42,418名高危 高血压患者,随机,络活喜 氯噻酮 多沙唑嗪 赖诺普利,X,Davis BR, et al.AJH. 1996; 9: 342-360.,JAMA 2000; 283: 1967-75; JAMA 2002; 288: 2981-97.,ALLHAT: 冠心病事件和脑卒中,-2,氯塞酮更好,新药更好,CHD,复合CH

5、D, 40, 20,0,+20,+40,脑卒中,-1,+3,0,+5,+10,-7,+15,+19,* 每1000病人年； Cox 回归分析,苯磺酸氨氯地平,赖诺普利,多沙唑嗪,0.65 0.81 0.71 0.97 0.18 0.05 0.28 0.02 0.04,18.8 19.0 15.7 33.2 34.7 32.6 9.0 10.5 10.6,19.2 31.2 9.3,氯塞酮*,新药*,p,ALLHAT: ACEI vs CCB,Leenen FHH, et al. Hypertension. 2006;48:374-384.,RR (95% CI),赖诺普利更好,苯磺酸氨氯地平更

6、好,1.01 (0.91-1.11),CHD,1.05 (0.97-1.13),死亡,1.04 (0.97-1.12),复合 CHD,脑卒中,复合 CVD,ESRD,癌症,GI 出血,HF,心绞痛,血管再通术,PAD,0.5,1.0,2.0,1.23 (1.08-1.41),1.06 (1.00-1.12),0.99 (0.77-1.26),1.01 (0.91-1.12),1.20 (1.06-1.37) p=0.004,0.87 (0.78-0.96) p=0.007,1.12 (1.00-1.24),1.00 (0.91-1.11),1.19 (1.01-1.40) p=0.036,p=

7、0.045,p=0.047,p=0.003,高血压病的药物治疗,降压药的联合应用,“规范化”要求相同一致，而“个体化”要求因人而异，必须同时坚持“规范化”和“个体化” 规范化就是按“指南”办事 个体化的核心是紧密结合每一位患者的“具体情况”,高血压治疗的规范化和个体化,抗高血压药物个体差异,不同类型降压药物单药治疗总有效率比较,Barry J. Materson, Domenic J，et al. Single-Drug Therapy for Hypertension in Men A Comparison of Six Antihypertensive Agents with Placeb

8、o. N Engl J Med, 1993, 328:914-921,地尔硫卓,阿替洛尔,可乐定,氢氯噻嗪,卡托普利,哌唑嗪,N=1292,P 0.05 among groups,导致降压疗效个体差异的影响因素,年龄,体重,性别,身高,遗传（基因型）,环境因素,妊娠,并发症,病程,临床医师一直梦想有一种方法能够预测患者属何种反应人群，以便为患者选择有效药物和剂量,经验治疗,阶梯治疗,循证医学,个体化治疗,属于群体治疗，不能指导个体用药,经 验 治 疗,阶 梯 治 疗,个体化治疗,循 证 医 学,传统诊断导向治疗,诊断,常规剂量,安全/有效,无效/毒性,调整剂量/改药,安全/有效,基因导向性量体

9、裁衣治疗,诊断,依基因型选药/确定剂量,安全、有效,确定基因型,高血压个体化用药优化方案,优化的药物降压治疗方案,1.根据指南确定一线降压药物,2.基因筛查排除疗效和不良反应方面不适个体,3.合并用药有无不良药物相互作用,4.根据激素水平、血流动力参数推荐药物,5.根据多因素预测个体药物反应,遗传决定了多少性状？,遗传可以决定身高、体重 同样，遗传也决定了药物反应的个体差异,1肾上腺素受体基因多态性的指导作用,药物代谢酶-CYP2D6基因多态性对降压药物的影响,体内药物浓度差异,药物效应差异,代谢酶功能差异,受体功能差异,临床疗效差异 不良反应差异,基因 多态性,酶蛋白差异,受体蛋白差异,受体

10、阻滞剂基因导向降压治疗疗效评价,CYP2D6*10*10基因型患者给予25mg/d 100mg/d即有较好的疗效 老年人1-AR数目减少，但若为Arg389Arg敏感基因型，给予高剂量美托洛尔可减弱这种作用使血压进一步下降 Cell Bio Int, 2008, (31)S7 J INT MED RES, 2008, in press,CYP2D6*10基因型的影响,1-AR基因389位基因型的影响,N=128 P0.05,N=98 P0.01,CCB基因导向降压治疗疗效评价,携带 CYP3A5*3*3基因型肾移植后高血压患者血压下降值显著高于CYP3A5*1*1 中华心血管病学杂志，2008

11、，36（s）：241,CYP3A5基因型对5mg/d氨氯地平降压疗效的影响,N=150 P0.05,*,络活喜:独特的CCB 好的安全性,迄今无药物相互作用报道,Norvasc USPI. Adlat CC USPI. PLENDIL (felodipine) USPI.,苯磺酸氨氯地平 高质量降压,强效 平稳 持久 有效控制晨峰血压 联合降压的理想选择,高质量降压：强效,VALUE: Julius S et al. Lancet. June 2004;363. Frans H.H. Leenen et al. Hypertension. 2006;48:374-384 ASCOT-BPLA:

12、 Bjorn Dahlof, et al. Lancet 2005; 366: 895906,降压幅度(mmHg),5年,4.2年,5.5年,治疗时间,病人数,15245,18102,19257,基线血压,155/88mmHg,146/84mmHg,164/95mmHg,-11.5,-10,-17.3,-15.2,-27.5,-25.7,赖诺普利,缬沙坦,阿替洛尔,在同等条件下比较3种长效CCB的T/P比值 苯磺酸氨氯地平的T/P比值高于硝苯地平控释片和非洛地平缓释片,Can J Cardiol. 1998 May;14(5):682-8.,高质量降压：平稳,硝苯地平控释片60mg 苯磺酸氨氯

13、地平10mg 非洛地平缓释片5mg,DBP,SBP,DBP,SBP,DBP,SBP,T/P比值,苯磺酸氨氯地平100%患者T/P比值50%，这一分布规律说明它在普遍人群中拥有降压平稳性,100%患者 T/P比值50%,72%患者 T/P比值50%,硝苯地平控释片,Zannad F et al. Am J Hypertens 1996; 9:633-643. Zanchetti A Journal of Hypertension 1994;12(Suppl8):S97-S106.,高质量降压：平稳,苯磺酸氨氯地平,苯磺酸氨氯地平控制服药后20-24小时血压,显著优于缬沙坦,Ole Lederba

14、lle Pedersen et al.Journal of Hypertension 2007, 25:707712,VALUE研究24小时动态血压亚组(n=695):服药后24小时内缬沙坦组 vs.苯磺酸氨氯地平组收缩压差值,高质量降压：持久,苯磺酸氨氯地平药代动力学,Kaiser G et al. 1990,Ulm Eh etal, 1982, Salveth A, 1990,与硝苯地平的显著区别： 氯离子取代硝基； 二氢吡啶环的侧链上有一个碱性氨基,硝苯地平,氨氯地平,带正电荷的 氨基侧链,苯磺酸氨氯地平的分子作用机制,苯磺酸氨氯地平的分子侧链带正电荷，可与带负电荷 的细胞膜结合，并缓慢

15、地与钙通道受体结合与解离，持久发挥阻滞钙通道的作用。,苯磺酸氨氯地平 安全性高,苯磺酸氨氯地平降压治疗不仅强效、长效，而且安全，不良反应相对较少、较轻，具有较高的服药依从性和治疗持续性。,与安慰剂相比:不良反应较少、较轻,NORVASC (amlodipine besylate) Tablets prescribing information. ; New York, NY: Pfizer Labs; 2003.,苯磺酸氨氯地平 (n=1730),安慰剂 (n=1250),停药率(%),P=NS,1 年,2 年,3 年,4 年,5 年,未服用随机分配药物的患者比例 (%),ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997.,ALLHAT研究：苯磺酸氨氯地平治疗组的患者治疗依从性和最高,较少的不良反应增加治疗依从性,具有强效、平稳、持久的高质量降压和改善动脉内皮功能作用的苯磺酸氨氯地平能有效改善动脉弹性，进而有效阻遏动脉粥样硬化病变进展。,苯磺酸氨氯地平降压治疗优点,右旋氨氯地平具有抗动脉粥样硬化作用,苯磺酸左旋氨氯地平,苯磺酸氨氯地平,左旋氨氯地平,右旋氨氯地平,阻断L型钙离子通道 不促进内源NO释放,阻断L型钙离子通道,促进内源NO释放,降压 无血管内皮功能保护,降压