制剂处方变更及改换产地的一般要求

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1、制剂处方变更及改换产地 的一般要求 讲习组：吕东、张玉琥 药品审评中心 2005年5月 目录 前言 变更技术分类的设定 制剂处方变更 制剂产地变更 申报资料的整理 总结 前言 补充申请 药品上市后，持证人根据其后续进行的研 发工作、临床使用信息以及商业等其它方 面的考虑向药品监管理机构提出相应的申 请，一般称之为补充申请，是完善药品注 册工作的重要内容。 现 状 申报量不断增加，其中进口药品处方变 更及产地变更有代表性 不同国家或地区对补充申请注册管理和 技术要求存在差异 国内缺乏明确的技术要求 前言 选择代表 制剂处方变更及产地变更 重点介绍 变更的技术分类（对产品品质的影响？） 各项变更研

2、究工作的基本思路及重点需要 关注的问题 各项变更研究工作的一般技术要求 我们的希望 尽可能提供有益的参考和帮助。 变更技术分类的设定 依据变更对产品质量、安全性、有效性产生的影响， 补充申请分为三类 考虑国内药品注册管理和生产现状 补充申请技术评价的核心：技术分类 EMEAFDATGA 较大变更 显著变化 通过系统的研究工作证明变更对产品品质没有生 产负面影响 （单凭药学研究工作可能无法完全证明，可能需 要生物学研究工作等） 中度变更 限定条件的变化 通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生 影响 （一般通过药学研究工作） 微小变更 限定条件的微小变化 凭借经验、药学方面研究工作可以证明对产

3、品品 质基本不产生影响 制剂处方变更 变更辅料用量 变更辅料种类 变更辅料来源、型号或级别 对产品质量、安全性、有效性的影响 类变更 证明变更对产品品质不产生影响 类变更 证明对产品品质不产生负面影响 具体变更情况 1 普通固体制剂 崩解剂：淀粉6（w/w），其他为2（w/w） 包衣液：组成不变，2（w/w） 润滑剂：硬脂酸美、硬脂酸钙0.5（w/w），其他 2（w/w） 助流剂：滑石粉2（w/w），其他2（w/w） 片剂填充剂：10（w/w）；对于治疗指数窄的药 物，或低溶解性及低通透性药物，调整幅度5（w/w） 制粒溶液体积发生变更，但固体物质总量没有 类变更：变更辅料用量 改变，只调整了

4、溶剂用量；或制粒溶液组成不变，用量 变更10（w/w） 删除或降低着色剂用量 2 口服缓冲/控释剂、肠溶制剂 非释药控制性辅料：以原处方单剂量理论重量计 算， 10（w/w） 释药控制性辅料：以原处方中释药控制辅料总量计 算，10（w/w）。对于治疗指数窄的药物， 5 （w/w）。 删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中 的一种或多种组分。 类变更：变更辅料用量 类变更：变更辅料用量 3 半固体制剂 包括凝胶剂、霜剂、软膏剂等非无菌局部给药制剂 删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。 辅料用量：10（w/w） 4非无菌液体制剂（包括口服溶液剂等） 5 删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用

5、量。 6 处方中增粘剂： 10（w/w） 7 其它辅料：应不属于可能影响药物体内吸收 的， 8 用量变更幅度参照增粘剂用量变更。 5注射剂 6 苯甲醇用量变更： 1（w/w） 类变更：变更辅料用量 前提条件 1 变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸 收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。 2 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加 严格。 类变更：变更辅料用量 研究验证工作 1 说明变更具体情况，对新处方进行相应研究。 2 对变更前后产品进行比较性研究，重点证明变更前后 药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重 要理化参数或指标保持一致。 项目的选择？ 剂型特性、药

6、物性质 口服固体制剂 变更前后溶出、释放行为相似性 缓释、控制制剂：三种不同介质（水、0.1N HCl、药 典规定的pH4.5、pH6.8的缓冲液） 肠溶制剂： 0.1N HCl（2hr）pH4.5至7.5缓冲液 药物以混悬状态在半固体制剂、液体制剂 证明变更前后药物粒子大小及分布没有改变 晶型保持一致 变更前后药品释放行为（半固体制剂） 3 三批样品符合现行质量标准的检验报告书。 4 对至少12批生产规模产品或在GMP车间生产的样品进 行36个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情 况进行比较。 类变更：变更辅料用量 咪唑立宾片 【申请事项】调整乳糖用量（3.3） 增加薄膜包衣工艺（3.3

7、） 片剂表面抛光 片芯变更前变更后 咪唑立宾25.0mg25.0mg 无水乳糖91.5mg86.5mg 辅料A20.0mg20.0mg 辅料B10.0mg10.0mg 润滑剂3.5mg3.5mg 欧巴代包衣 /5mg 巴西棕榈蜡 /微量 【研究工作】 变更前后溶出比较研究 水、pH1.2、pH4.0、pH6.8四种介质中溶出曲线 基本一致 三批产品检验报告书 稳定性实验 三批中试产品经40/RH75加速实验6个月，各 项指标无明显变化，与原处方产品加速实验结果一致。 不需要进行人体生物等效性实验。 溶出度和含量测定方法的方法学验证。 类变更：变更辅料来源、型号或级别 具体变更情况 用同样功能特

8、性的辅料替代另一种辅料 植物源性或合成辅料替代动物源性辅料 玉米淀粉替代小麦淀粉 一种型号辅料替代另一种型号相同辅料 前提条件 变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收 和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加 严格。 辅料的功能特性一致。 研究验证工作 同变更辅料用量 注意！ 此类变更一般认为对产品品质影响不显著，但辅 料型号或级别、分子量变更可能引起药物溶出/释放 行为改变（一般伴随用量改变）。此时变更研究思 路及需要进行的研究工作与变更辅料用量中类变 更是一致的！ 类变更：变更辅料来源、型号或级别 类变更：变更辅料种类 具体变更情况

9、 增加或删除着色剂、芳香剂、矫味剂，但其在处方中含 量不多于2（w/w）或2（w/v） 固体制剂增加水溶性薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光 材料等 前提条件 变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收 和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。 产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严 格。 研究验证工作 同变更辅料用量 类变更 具体变更情况 缓释控制剂中释药控释性辅料用量变化幅度大于10， 或释药控释性辅料种类发生变化 普通片剂处方中辅料种类、用量发生重大变化 半固体制剂添加了新的渗透促进剂 制备混悬型半固体制剂原料药的晶型发生改变 注射剂除苯甲醇用量外，辅料种类、用量发生变更 共性

10、！ 对药品品质均可能产生较显著的影响，需要进 行全面的研究和验证工作 类变更 研究验证工作 1 说明处方变更必要性，证明处方变更的合理性。如涉 及生产过程变更，对新生产过程进行研究验证。 2 根据变更情况、制剂特点、药物性质，对变更前后药 品进行比较性研究，重点证明处方变更并未引起产品 与吸收及体内疗效有关的物理性质的改变。 例：口腔或鼻腔定量吸入给药气雾剂及干粉吸入剂 证明变更前后有效部位药物沉积量未发生改变。 如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究和分 析杂质的毒性。 3 三批样品符合现行质量标准的检验报告书。 如标准其他项目同时变更，需进行有关研究。 4 对至少13批生产规模产品或在

11、GMP车生产的样品进 行36个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性 情况进行比较。 5 考虑进行人体生物等效性研究或/及临床验证。如申 请免除生物等效性实验，需进行充分的研究和分析， 提供翔实的依据。 如无法进行生物等效性实验，可考虑进行临床验证。 类变更 某药分散片 【申请事项】生产无法放大申请处方变更 问题：工艺不易控制 颗粒流动相差 压片粘冲 崩解时间在3min以上 原处方现处方 处方 组成 药物 250g 填充剂A 77g 交联PVP 60g 甜味剂 3g 微晶纤维素 80g 低取代羟丙基纤维素 30g 药物 250g 填充剂A 150g 交联PVP 20g 甜味剂 3g 微晶纤维素

12、 50g 低取代羟丙基纤维素 30g 硬脂酸镁 适量 制粒用水制粒粒2040乙醇制 变更及分析 原填充剂得到颗粒流动性差，改用流动性好的辅料 替代。 为解决粘冲的问题，加入硬脂酸镁适量。 崩解剂有一定的引湿性，减少其用量；减少微晶纤 维素用量。 制粒溶剂采用水可能影响亲水性崩解剂的特 性，改用乙醇制粒。 修改前后的处方存在明显差异！ 药物为水不溶性药物，改用乙醇制粒对晶型有无影响？ 粉末X线衍射图谱与原片剂图谱基本一致。 对药物溶出行为的影响？ 处方及工艺改变前后样品溶出曲线基本一致。 有关物质变化情况 无明显变化。 稳定性情况？ 改变处方及工艺后三批样品室温放置19个月基本稳 定。经与原稳定

13、性实验资料比较，有效期与原产品 一 致（二年）。 生物等效性情况？ 人体生物等效性实验结果提示变更前后产品生物等 效。 DT滴眼液 【申请事项】 变更处方 卡泊姆934P 卡泊姆974P 增加防腐剂 硼酸和NLS 修订质量标准 结合态DT量降低30，游离态药物增加 【重点关注】 本品为DT与离子交换树脂结合，降低了眼睛刺激，药物 缓释提高疗效。变更处方引起结合态DT减少，游离态DT增 加 产品的药代动力学行为改变？ 眼睛刺激改变？（新辅料NLS临床前安全性资料） 临床疗效改变？ 药学方面改变？ 【研究工作】 说明了处方变更原因及对产品的影响（NLS、硼 酸、pH调节剂等离子强度变化引起游离DT

14、增加） 变更前后产品质量比较（pH、游离/结合DT、粘 度） 三批产品检验报告书及复核报告 三批中试产品40/RH75加速实验6个月及2524个 月稳定性资料，有效期二年。 NLS临床前安全性研究资料（包括家兔眼局部刺 激实验及长期毒性实验） 【研究工作（续）】 DT滴眼液眼部刺激性实验 国外临床研究 提示变更前后两种产品临床疗效相当 综合分析，变更辅料后产品国内使用有效性 与变更前产品无明显差异，安全性可以接受。 MZQ缓释片 【申请事项】变更处方及制备工艺 微晶纤维素用量由202mg改为207mg类变更缓释颗 粒包衣材料乙基纤维素用量由1020mg改为69mg 类变更 【研究工作】 变更前

15、后三批产品释放比较研究 变更后三批产品检验报告书及复核报告 变更后三批中试产品40/RH75加速实验6个月 及25/RH60放置12个月，并与原产品进行了比 较，支持有效期三年。 【研究工作（续）】 ？ EC是控制本品药物释放的关键辅料，用量改变 是否需要进行生物等效性实验？ 用水制粒颗粒表面比水/异丙醇制粒光滑，根据 颗粒表面积测定结果减少EC用量，实际颗粒单位面 积上EC量没有改变。 pH1.0、pH2.0、pH6.8、pH7.5四种释放介质中 新旧产品药物释放曲线基本一致。 主要作用机制为对溃疡组织的局部作用。 变更 类变更注册情况 是 符合前提条件 类变更 是 类变更 否 研究工作需要关注的因素 变更涉及的辅料是否为影响制剂药物溶出/释放 行为，或影响制剂体内药物吸收速度和程度的关 键性辅料 填充剂等非释药控制性辅料变更 释药控制关键性辅料如缓释材料种类或用 量等变更 药物释放行为 体内生物利用度等 经皮给药制剂的渗透促进剂种类或用量变 更对药物皮肤渗透量影响大 研究工作需要关注的因素 辅料 关注新辅料是否可能显著影响产品在肠胃 道排空或吸收 关注辅料性质（HPMC K4MHPM