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1、从普通肝素到磺达肝癸钠 安卓产品介绍 普通肝素的发现 (1916) 1916年,年轻的医学生J McLean在试图鉴别促凝物 质时发现了一种抗凝物质 。 他的导师W.H.Howell起初怀疑最终确认了学生的 新发现一种可以阻止猫血体外凝固的物质。 W.H.Howell随后从犬肝脏中萃取该物质并将其命 名为Heparin（希腊语中肝脏的意思）。 McLean 1942年在Coumbus Athletic Club The Johns Hopkins University 肝素的首次临床应用(1938) 1938年, Dr. Irving S. Wright (曾任美国心脏协会AHA主席）采 用天
2、然提取的抗凝剂肝素，来治疗一个血栓静脉炎的患者，这是肝 素的首次临床应用，两周后患者情况改善。 IIaII 纤维纤维 蛋白原 纤维纤维 蛋白 凝块块 外源性途径内源性途径 X 肝素作用机理的研究 (1968-1973) Xa AT (抗凝血酶) 肝素 肝素通过过AT 发挥发挥 作用 低分子肝素的发明 (1976) M. Petitou J.C.Lormeau Jean Choay 1923-1993 1976年由法国CHOAY研究所发明了全球 第一个LMWH（低分子肝素），并在1978 年获得专利，这就是那屈肝素（速碧林） 。 LMWH（低分子肝素）的问世堪称抗凝治 疗里程碑式的重大发现，并产
3、生深远的影 响。 切碎普通肝素低分子肝素的发明(1976) UFHLMWH 高亲和力的戊糖结构 物理：过滤 化学：解聚 酶学：肝素酶 肝素作用机理的研究(1976) 肝素的抗IIa活性与肝素分子长度相关, 抗Xa活性与肝素分子长度无关 + + 5400 道尔顿 AT AT 50 000 例患者 PENTATHLON 2000 PENTAMAKS PENTHIFRA EPHESUS III期骨科临床研究 7,344 患者 E p h e s u s N = 1 8 1 7 P e n t a t h l o n 2 0 0 0 N = 1 5 8 4 P e n t h i f r a N =
4、1 2 5 0 P e n t a m a k s N = 7 2 4 总 体 减 少 % o d d s r e d u c t i o n 安 卓 更 优 依 诺 肝 素 更 优 - 1 0 0 - 8 0 - 6 0 - 4 0 - 2 0 2 0 04 0 6 0 8 0 1 0 0 5 8 . 5 % 2 8 . 1 % 6 1 . 6 % 6 3 . 1 % 5 5 . 3 % P = 0 . 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 对近端DVT的总体减少达57.4% CI: 72.3 - 35.6; p = 10-6 Turpie et. al.
5、Arch Intern Med 2002: 162: 1833-40 在所有类型骨科大手术中 安卓均较依诺肝素有更卓越疗效 安卓预防骨科大手术后 DVT/PE疗效优于依诺肝素 N=2,703*N=2,628* RRR:50% 荟萃分析 N=7,344 *可用于评估的病人数 基于四项比较安卓2.5mg和依诺肝素（根据欧洲说明书自术前开始40mg每日一次，或 根据美国说明书自术后开始30mg每日两次） 50% DVT+PE P0.001 Turpie AGG, et al. Arch Intern Med 2002;162:183340 OASIS 5: 41个国家的多国、多中心随机双盲研究 20
6、,078 UA/NSTEMI20,078 UA/NSTEMI患者患者 磺达肝癸钠 2.5 mg s.c. od up to 8 days 随机化 依诺肝素 1 mg/kg s.c. bid for 2-8 days 1 mg/kg s.c. od if ClCr30mL/min 1. Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e10 2. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 1464-76 纳入统计分析 20,066 (99.9%) 第9天失访9: 磺达肝癸钠:
7、 n=7 依诺肝素: n=5 阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制剂 根据当地实际情况制定导管/PCI计划 OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76 时间（天） 累计风险 0.00.010.020.030.04 0123456789 风险比 0.53 95% CI 0.45-0.62 P0.00001 依诺肝素 磺达肝癸钠 48% 大出血 P0.001 OASIS 5研究治疗9天的大出血风险 时间（天） 累计风险 0.00.010.020.03 036912151821242730 风险比 0.83 95% CI 0.7
8、1-0.97 P=0.022 依诺肝素 磺达肝癸钠 OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76 17% 30天死亡率 P0.001 OASIS 5研究治疗30天死亡事件 OASIS 5研究显示 9天时出血率较低能够转化为长期死亡率下降 患者并发出血情 况 依诺肝素磺达肝癸钠差异 无出血526523-3 非严重出血3313-20 严重出血7938-41 共计638574-64 180天时死亡例数 OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006 ACS患者大出血与院内死亡风险增加有关 Moscucci
9、et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23 OR (95% CI) 1.64 (1.18 to 2.28)* 0 所有ACSUANSTEMI STEMI 10 20 30 40 * * * * 5.1 18.6 3.0 16.1 5.3 15.3 7.0 22.8 院内死亡率 (%) 院内大出血Yes No GRACE研究：n=24,045 *校正过其他并存的疾病，临床表现和医院治疗以后 *p0.001 与未校正的死亡率比较存在显著差异 NSTEMI患者出血与30天的存活率下降有关 Rao et al. Am J Cardiol 2005;96:1200-1206 N
10、=26,452 ACS患者来自GUSTO IIb, PURSUIT和PARAGON A114: 774 - 782; published online August 14 2006 风险 5倍 0246810 12 14 051015202530 出血 未出血 累计事件发生率( % ) 33676334193315732990328793276932710 470459440430420410408 天 风险患者例数 未出血 出血 OASIS 注册、 OASIS-2及CURE研究(n=34146) GRACE研究： 所有ACS患者大出血相关的危险因素多变量分析 Moscucci et al.
11、Eur Heart J 2003;24:1815-23 影响因素变 量经校正的OR值P 值 个体因素出血史2.830.0001 女性1.430.0001 年龄 (每10岁递增)1.280.0001 肾功能不全病史1.480.0004 药物因素 GpIIb/IIIa拮抗剂和溶栓剂2.380.0001 仅用 GpIIb/IIIa拮抗剂1.930.0001 手术因素 右心导管插入（术）2.480.0001 经皮冠脉介入1.630.0001 磺达肝癸钠显著降低 肾功能不全患者的9天大出血发生率 大出血 406080100120140 0.020.040.060.080.10 依诺诺肝素 (根据肾肾功能
12、调调整剂剂量) 磺达肝癸钠钠 Fox KAA. Ann Int Med 2007;147:304-310 * 肌酐清除率20mL/min 的患者禁用磺达肝癸钠 肾肾小球滤过滤过 率(GFR) ml/min/1.73 m2 磺达肝癸钠降低肾功能不全患者的死亡率 Fox KAA. Ann Int Med 2007;147:304-310 *肌酐清除率20mL/min 的患者禁用磺达肝癸钠 P0.002 专家评述：OASIS 5 与磺达肝癸钠 就我而言，磺达肝癸钠能使出血和死亡率 都下降, 毫无疑问优于依诺肝素。 -Dr. Shamir Mehta The Project Director of t
13、he MICHELANGO OASIS 5 programs，CAN OASIS 5研究提醒我们要避免出血，从而 改善疗效、降低死亡率 -Dr. Christopher P.Cannon Senior Investigator, Brigham and Womens Hospital ，USA 安卓：同时减少血栓事件与出血事件的发生 安全性疗效 肝素诱导的血小板减少症(HIT)的作用机理 免疫球蛋白G抗体 (IgG) 肝素 血小板因子4 (PF4) Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostas
14、is and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7 免疫复合物与 血小板Fc受体结合 血小板减少症 血栓 免疫复合物 (PF4-肝素-IgG) 血小板激活 血小板聚集 凝血系统激活 大规模回顾性队列分析 抗凝药对血小板减少(TCP)的影响 对照组TCP发生率为1.0%，治疗组为1.7%，p0.0001。 磺达肝癸钠组与对照组相比无差异，p=0.13。 其余治疗组TCP较对照组均明显升高，*p0.0001 比值比 LE Happe, et al. J Thrombosis 133;71S-105S 安卓: 与血小板无相互作用，避免HIT风险 安卓 浓度 (g/mL) 0 . 0
15、 5 0 . 1 0 0 . 1 5 0 . 2 0 0 . 2 5 0 . 3 0 0 . 3 5 0481 2 1 6 2 0 2 4 2 8 3 2 3 6 Time (h) 迅速起效, 完全吸收, 半衰期长 tmax2 h Cmax0.34 g/mL 半衰期17-21 h 生物利用度100% Donat et al. Clin Pharmacokinet. 2002;4 (Suppl 2):1-9. 1840岁健康男性单剂皮下注射安卓 2.5 mg后血浆浓度时间数据 安卓 一日一次用药 安卓半衰期1721小时，具有可预见的药代动力学数据 抑制凝血酶产生率 (%) 抗Xa因子 (单位/m
16、l) 10 20 30 40 50 60 70 0 0.02345 Adapted with permission from Lormeau JC, Herault JP. Thromb Haemost. 1995;74:1474-1477. 健康志愿者单次皮下注射4000, 8000 和 12,000单位的抗Xa因子的磺 达肝癸钠后取血标本。凝血酶生成的体外及离体研究结果。 1 安卓无需调整剂量 安卓的抗凝作用具有“饱和效应” ATIII得到充分利用 后，增加安卓浓度 不会增加抗凝作用 安卓的用法用量 2.5mg 一日一次 皮下注射 无需根据体重调整剂量 不需 aPTT 监测 进行PCI的患者如何使用安卓 PCI分为紧急PCI（120分钟以内）与择期PCI 紧急PCI术前以及术中不能使用安卓， STEMI患者，术后3小时皮下注射安卓 NSTEMI患者，术后2小时皮下注射安卓 择期PCI患者 入院后立即接受安卓治疗 PCI手术前加用UFH50100I
