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1、仅供内部员工参考 DPP酶的生理功能及药理作用 仅供内部员工参考 目录 DPP酶的生理功能 DPP酶的药理作用 仅供内部员工参考 DPP4与肠促胰素成为T2DM治疗靶点的研发历程 其他底物 DPP4酶 家族成员: DPP8/9/FAP 肠道对胰腺 分泌的影响 CD26/DPP4 肠促胰 素效应 GLP-1和GIP是 人类肠促胰素 酶的作用 非酶的作用 代谢 细胞增殖、趋化 免疫调节 GLP-1和GIP是 人体内DPP4唯 一底物 T2DM治疗靶点 (二肽基肽酶) DPP4 抑制剂 GLP-1受 体激动剂 CD26：T细胞表面活化抗原 DPP4：二肽基肽酶 FAP：成纤维细胞激活蛋白 DPP8：
2、二肽基肽酶-8 DPP9：二肽基肽酶-9 垂体腺苷酸环化酶激活多肽 (PACAP)、胃泌素释放肽(GRP)、神 经肽(NPY)、生长激素释放激素、 GLP-2等 Gorrell MD. Clin Sci (Lond) 2005; 108: 277-292 Hopsu-Havu VK, Glenner GG. Histochemie 1966; 7: 197-201 Bauvois B, et al. Br J Cancer 1999; 79: 1042-1048 仅供内部员工参考 肠促胰素的研发历程 首次观察到 肠道对胰腺 分泌的影响 首次提出肠 促胰素概念 通过口服和 静脉注射葡 萄糖两项研
3、 究证实肠促 胰素效应 证实GIP是 一种人类肠 促胰素 1902年 1932年 1964年 1973年 证实肠促胰 素在T2DM 中的作用 1986年 GLP-1是一 种人类肠促 胰素 1987年 发现DPP4 酶降解GLP- 1和GIP 1995年 Creutzfeldt W. TRegul Pept. 2005;128:8791. Bayliss WM, Starling EH. J Physiol. 1902;28:325353. La Barre J. Bull Acad R Med Belg. 1932;12:620634. Elrick H. J Clin Endocrinol
4、Metab. 1964;10761082. McIntyre N, Holdsworth CD, Turner DS. Lancet. 1964;41:2021. Nauck M, Stockmann F, Ebert R, et al. Diabetologia. 1986;29:4652. Kreymann B, Williams G, Ghatei MA, et al. Lancet. 1987;2:13001304. Deacon CF,et al. Diabetes. 1995;44:11261131. 仅供内部员工参考 DPP4及DPP4抑制剂的研发历程 1.Proc Natl A
5、cad Sci U S A. 1998 Nov 24;95(24):14020-4. 2.Eur. J. Biochem.1993;214:829-835. 3.Curr Top Med Chem. 2007;7(6):579-95. 4.Wiedeman, Paul.Medical Chemistry.2007;45: 7173. 5.Kuhn, Bernd.Current Topics in Medicinal Chemistry2007;7 (6): 609619. 6.Curr Top Med Chem. 2007;7(6):557-68. 首次发 现DPP4 /CD26 DPP4 /
6、CD26具 有酶的作 用和非酶 作用 不同结构 的DPP4 抑制剂公 布 1966年 1993年 1994年 1995年 DPP4抑制 剂同时抑 制DPP8/9 ，可能存 在不良反 应 2005年 首个DPP4 抑制剂西 格列汀获 批上市 (FDA) 2006年 全球已上市的 DPP4抑制剂： 西格列汀 维格列汀 沙格列汀 阿格列汀 利格列汀 2012年 新的以N取代 的甘氨酰氰 基吡咯烷衍 生物问世， 成为热门研 究领域 DPP4的X 线结构公 布，详细 介绍了其 结合位点 2003年 仅供内部员工参考 DPP4广泛分布于人体各组织器官 u DPP4是一个多功能的细胞表面II型糖蛋白 u 在
7、人体中，DPP4广泛存在于多种细胞和组织中 Eur. J. Biochem. 214, 829-835 (1993) T淋巴细胞 （CD26） 血液中(可溶形式， DPP4) 肾脏刷状缘细 胞表面 肝细胞表面 (GPIIO/OX-61) 仅供内部员工参考 DPP4(二肽基肽酶-IV)简介及其生理功能 u 是一种细胞表面丝氨酸二肽酶 u 从N-末端第二位上存在脯氨酸或丙氨酸的肽链上分离出N-末端二肽 u 表达广泛，血循环中也有活性形式 Front Biosci.2008;13:3168-80. u 酶的活性：裂解Xaa-Pro二肽 u T细胞表面抗原与细胞外基质结合，影响T细胞的增殖和趋化 u
8、与腺苷脱氨酶结合（ADAbp），参与血管内皮细胞的迁移和侵袭 生理功能 DPP4酶灭活肠促胰素的机制 仅供内部员工参考 DPP酶的家族成员 FEBS J. 2010;277(5):1126-44. 丝氨酸 蛋白酶 家族S9 S9A脯氨酰肽链内 切酶（PEP / POP ） S9B二肽基肽酶（ DPP酶） S9C酰基肽水解酶 S9D谷氨酰肽链内 切酶 DPP6 DPP10 仅供内部员工参考 FAP的表达及酶的生理功能 u 52氨基酸序列(人类酶)和底物特异性与DPP4相似 u 具有二肽酶活性和明胶酶活性，可参与调节肿瘤细胞的生长、分化、黏附和 转移 u 选择性地表达于上皮癌，愈合伤口的肉芽组织，
9、骨和软组织肉瘤等 Scandinavian Journal of Immunology, 54, 249-264. 国际妇产科学杂志.2012.39(3):235-238. 与DPP8和DPP4不同之处在于: 只有FAP具有明胶酶的活性，从 而决定了其作为肿瘤治疗靶点 明胶酶（gelatinase）或称型胶原酶（typecollagenase）属于金 属蛋白酶家族成员，是能够降解型胶原的特异的一种基质水解酶， 其活性与肿瘤细胞侵袭和转移密切相关 仅供内部员工参考 DPP8和DPP9的分布及酶的生理功能 u 26%与DPP4相同 u DPP-8/9蛋白定位于细胞质中 u DPP-8/9均表达于人
10、体血液中的淋巴细 胞和单核细胞、动物睾丸和精子细胞等 u DPP-9还在肿瘤细胞中表达 u DPP8/9具有参与免疫应答，以及促进 男性精子发育的作用 Ajami, K.,et al. Biophys. Acta .2004;1679, 1828 Maes, M. B., et al J. Leukocyte Biol. 2007;81, 12521257 Schade, J., et al. J. Histochem. Cytochem. 2008;56, 147155 J Histochem Cytochem. 2009 June; 57(6): 531541. Kirby M, et a
11、l. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41. 细胞核 细胞膜 仅供内部员工参考 目录 DPP酶的生理功能 DPP酶的药理作用 仅供内部员工参考 u 抑制FAP的作用 u 抑制DPP8的作用 u 抑制DPP9的作用 u 抑制DPP4的作用 u DPP4酶抑制剂未来的发展方向 仅供内部员工参考 FAP目前主要作为癌症治疗的靶点 u FAP有选择的在肿瘤基质纤维母细胞中表达，抑制FAP的活性可降低 瘢痕纤维母细胞的侵袭性，提示FAP对瘢痕瘤的侵袭具有重要作用 u 主要存在于慢性肝疾病的早期肝损伤和纤维化组织 u 在炎症、创伤、上皮性癌的基质中被激活的成纤维细胞中表达
12、 国际妇产科学杂志.2012.39(3):235-238. 目前主要作为癌症治疗的靶点进行研究 仅供内部员工参考 DPP8和DPP9的抑制可诱导免疫应答 u 已被证明抑制DPP8/9可诱导IL-1 （刺激免疫应答的关键分子）的释 放，从而刺激细胞因子和趋化因子 的产生 u 目前其药理应用主要集中在DPP4 抑制剂治疗2型糖尿病的安全性考 虑 http:/sydney.edu.au/sydnovate/opportunities/pharmaceuticals/summary/Sydnovate_10578_tech_summary.pdf 仅供内部员工参考 DPP4作为2型糖尿病治疗靶点的原因
13、 u 人体试验发现GIP和GLP-1是DPP4的唯一底物 u 肠促胰素与食物消化，增强葡萄糖依赖性胰岛 素分泌和维持正常血糖稳态具有重要作用 u 肠促胰素还可增加细胞数量，刺激生长，分化 ，增殖和存活 u 因此DPP4作为2型糖尿病治疗的新靶点 FEBS J. 2010;277(5):1126-44. KIRBY M, et al. Clinical Science (2010) 118, 3141 Baetta R，Corsini A. Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467. 仅供内部员工参考 问题证据结论 底物选择选择 性DPP4是否参与除 GLP-1和GIP以外
14、底物的调节调节 ？ 体外试验试验 中DPP4可 使多种肽肽酶分解 DPP4不参与除 GLP-1和GIP以 外底物的调节调节 GLP-1和GIP是已知 的人体内DPP4酶的 主要底物肽肽 功能选择选择 性 DPP4是否参与免 疫功能的调节调节 ？ 目前未发现发现 DPP4催 化活性参与T细细胞激 活及干扰扰免疫功能 的证证据 暂暂未发现发现 其参 与免疫调节调节 抑制作用选择选择 性DPP4与DPP8/9 相比，选择选择 性抑 制的重要性如何 ？ ？ 抑制DPP4的安全性考虑 Diabetes, Obesity and Metabolism, 9, 2007, 153165 BMC Immuno
15、logy 2009, 10:19 仅供内部员工参考 抑制DPP-8、DPP-9与免疫毒性相关 DPP-8和DPP-9被抑制后会出现一些毒性反应，如脱发、血小板减少、贫血、 脾大和多器官病理改变等 Diabetes,2005;54:2988-2994. 在大鼠(10, 30, 100 mg/kg/d治疗2周)和狗(单一剂量10mg/kg)中选择性 抑制剂的毒性反应的研究 物种毒性反应DPP-8/9选择性抑制(mg/kg) 大鼠脱发100 (5/10) 血小板减少30 (3/10) 贫血无 网织红细 胞减少30 (2/10) 脾大10 (4/10) 死亡率100 (2/10) 狗腹泻10 (3/3
16、) 仅供内部员工参考 选择性DPP4抑制剂副作用更少 研究选择性抑制剂的T细胞活性 Diabetes,2005;54:2988-2994. 复合物浓度(mol/L) 抑制作用比列 选择性DPP-4抑制剂 选择性DPP-8/9抑制剂 Val-boro-Pro(无选择性的抑制剂) 仅供内部员工参考 阿格列汀和利格列汀的选择性更高 参数西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀 给药剂 量100 mg qd50 mg bid 5 mg qd25 mg qd5 mg qd 体外DPP4抑制浓度 (nmol/L) IC50：19IC50：62IC50：50IC50：24IC50：1 DPP4选择性 选择性抑制DPP4超 过DPP-8/9的倍数 26001001001400010000 选择性抑制DPP4超 过FAP的倍数 55503001400014000100 对血浆DPP4活性功 效(多剂量给药) 在100mg qd剂 量下经过24小时 抑制率80% 在50mg b
