产品工艺验证设计与实施

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1、1产品工艺验证设计与实施四川省医药质量管理协会杨 敏2010年 5月电话 ： 139 8098 3328EMail: QQ: 1253 296272内容简介 工艺与工艺验证 工艺验证的设计与实施 保持持续的验证状态 附录 ： 统计技术的应用 （ 例 ）、 术语3工艺研究的重要性 对工艺研究和控制的匮乏导致 ：工艺规定存在不合理 ， 执行困难控制点和参数不明确 ， 变数太多批记录信息 、 数据的不完善质量控制的失控生产现场的混乱物料管理的困惑效率不高 、 返工 、 报废等对人员的依赖 新 GMP的技术基础工艺控制 、 质量标准 、 检验方法 产品实现的保障 对工艺的深刻理解4工艺 ？ 生产工艺

2、：指通过一项作业或一系列作业并与设备系统 、 人员 、 文件及环境有关的将原料转变为成品 (包括原料药或成品制剂 )的过程 。 工艺控制工艺性能的实现 ， 可靠 、 重现 、 可控产品质量 （ 符合性 、 防污染与交叉污染 ）5工艺控制 科学的知识 ：科学的知识 、 信息 、 数据 ， 试验 、 验证 、 生产经验设计空间 、 受控状态 、 验证状态 以风险管理贯穿整个生命周期设计开发 中试放大 商业生产关键因素的识别 、 确认与控制6关键因素过程分析 ： 输入 过程 输出 支撑系统 生产工艺关键工艺过程关键工艺参数关键性能指标 控制方法减少输入的变异在过程中调整输入区分 ：工序工艺单元工艺步

3、骤27返回8例 ： 片剂混合 输入的控制 （ 减少输入的变化 ）处方批量 确定批量 、 最大批量 、 最小批量颗粒 水分 、 堆密度 、 粒度分布 活性成分含量及其均匀性辅料 ： 种类 、 比例 、 水分 、 粒度等混合机 ： 类型 、 容积9例 ： 片剂混合 关键工艺参数投料 ：投料顺序 、 预混方法及时间混合 ：混合时间 （ 混合时间 、 静置时间 ， 时间校准 ）速度 （ 档位或变频设定值 、 实际转速监测 、 电压 ）出料方法 、 落差高度容器类型 、 容器装量 、 静置取样时间10例 ： 混合工序 工艺性能指标 混合粉 （ 混合机内 ）均匀性 ： 粒度分布 色泽均匀度 含量均匀度活性

4、组分 ， 特别是低剂量组分其他组分 （ 代表性辅料 ）填充性 ： 堆密度流动性 混合粉 （ 周转容器内 ）均匀度 贮存条件 、 稳定性 落差分层 静置分层 混合粉 （ 压片机加料斗 、 料盘 ） 返回11工艺验证 工艺验证 ：证明一个 生产工艺 在 规定的工艺参数下 能 持续有效地生产出符合 预定的用途 、 符合药品注册批准或规定的要求和质量标准 的产品 。（ 中国 GMP）收集并评估从工艺设计阶段一直到生产的数据 ， 用这些数据来确立科学证据 ， 证明该工艺能够始终如一地生产出优质产品 。（ FDA工艺验证 ： 一般原则与惯例 ） 验证对象 生产工艺 生产工艺规程 、 产品批记录12限度设定

5、 频繁大量的测试 ， 建立对工艺的理解和信任输入的稳定 过程的有效控制 预期结果的保障 法定标准稳定性标准 放行标准 验证限度摘自 ： WHO 药品 GMP和检查培训教程以稳定性标准为依据的法定标准放行限度限度标准313工艺验证与质量体系关系生产工艺 工艺规程工艺验证状态保持工艺性能产品质量产品开发技术转移商业生产产品终止质量监控CAPA变更管理回顾再验证IQ、 OQPQ检验方法验证DQ清洁方法验证设计产品和生产工艺产品和工艺知识转移产品实现 ， 建立和维持控制状态及促进持续改进管理文档 、 留样和延续性评估知识管理 质量风险管理处方 /工艺 /参数物料 /标准过程控制环境控制场所 /设施 /

6、设备 /仪器SOPs/记录人员要求清洁方法检验方法生产 /包装操作设计设计空间空间验证验证状态状态保持持续的验证状态受控受控状态状态14产品生命周期里工艺验证的阶段与活动建立和捕获工艺知识与理解 工艺设计 工艺确认设施设计 、 公用系统与设备的确认 持续工艺核实受控状态建立工艺控制战略性能确认方法性能确认方案方案实施与报告数据的持续收集和分析数据的持续收集和分析设施 、 公用系统及设备的维护15不同工作阶段的工艺验证1 处方前的研究 ： API和关键辅料2 处方前研究3 第一阶段 ： 产品设计与开发4 第二阶段 ： 工艺开发 ： 中试实验室 （ 临床 ）3 第三阶段 ： 中试生产4 第四阶段

7、： 正式的工艺验证产品优化工艺特性 ： 工艺单元 、工艺参数 、 相应参数慢批量生产用于临床使用评价关键工艺参数优化工艺工艺确认维持产品稳定性工艺重现性与一致性确认工艺变更管理16工艺验证 预定方案 书面报告 大量的测试 建立对工艺的理解比日常监测 ： 程度深 、 项目多 样品大 、 频次高 试验与验证 注册现场核查 ： 工艺验证和清洁验证17为什么要验证 ？ 有效的工艺验证对药品生产有益 ：高度保证 生产符合所有预期属性产品加深对生产工艺的理解 ， 降低偏差风险 ， 确保生产过程的顺利进行 。降低质量缺陷成本 。符合法规要求 ， 且降低监管检查发现偏差几率 。经过全面验证的工艺可更少的中间控

8、制和检验 。18工艺验证的成本与收益? 高额的验证成本 ， 隐性但巨大的商业效益 。? 员工对生产工艺更好地了解 , 提高工作效率 。? 减少偏差发生率 ， 降低返工 / 退货的批次 ， 避免召回? 更高的 一次性正确率 ， 避免重复工作耗费成本 、 时间应该做值得做值得做好419成本效益分析 验证成本 预防成本 效率提高 报废 、 返工 及造成的人力 、 时间 、资源的浪费 偏差 、 纠正 风险成本 对工艺没信心而增加的控制 风险成本 客户投诉 、 处罚20工艺验证类型 前验证 开发阶段 同步验证 正常生产中 回顾性验证 良好确立的稳定工艺且近期无变化不适用无菌生产 再验证变更后的再验证定期

9、再验证 可能存在的潜在变化21回顾性验证 ：良好确立的稳定工艺过去生产累积结果的分析来评估工艺的一致性基于历史数据 ， 包括批生产记录 、 批包装记录 、工艺控制图 、 维修日志 、 人员变更记录 、 工艺能力分析 ， 成品数据 （ 包括趋势图和稳定性测试结果 ） 等 。回顾批与批次应能代表回顾阶段中所有批 ， 包括不符合批 。通常需 1030个连续批次 ， 周期最好在 12个月内 。22再验证变更后的再验证 原料的变更 （ 物理性质 、 生产工艺 、 生产厂家 ） 包装材料的变更 生产工艺的变更 设备 （ 包括计量仪表 ） 变更可能影响生产工艺和产品 ， 维修和维护 （ 如更换备件 ） 可能

10、会影响生产过程 。 中间控制方法 生产区域和辅助系统的变更 （ 包括调整或维修维护带来可能的改变 ） 趋势分析发现意外的变更或偏差 。 定期再验证潜在变化以评估人员操作带来的逐渐变更设备磨损导致渐近式变更23几种方法的异同 回顾性验证全面 ， 包括对工艺过程的数据分析 再验证重新的确认过程 ， 其中也应有历史情况回顾 产品质量回顾侧重于输入变更的控制 、 输出结果的评价24工艺验证的方法 试验法 适用于前验证和同步验证大量的产品检测工艺模拟试验挑战性试验工艺参数的控制 历史数据分析法如 ： 质量控制图 ， 取 10 30批或更多批 ， 时间跨度最好 12个月内 ， 选择关键参数进行 。不适用于

11、无菌药品的生产工艺 。525验证组织 高级管理层的全力支持 验证官 /验证协调人 ： 负责组建验证小组 。 验证小组 ：组长 ： 领导验证组代表 ： 开发 、 生产 、 工程 、 QA/QC等 ， 应当考虑包括不同的专门学科的专家 ， 包括工艺工程 、 工业药学 、 分析化学 、 微生物学 、 统计学 、 生产和质量保证 。成员应不断更换 ， 以使其他人员获取新的知识和经验 。 验证小组负责 ：制定验证计划 ， 确定验证范围 、 验证的重点要求 、 时间进度以及必要的资源等 。起草验证文件 、 组织验证实施 、 收集数据 、 分析评价 26我们怎样进行工艺验证 ？ 验证实施 工艺验证十大原则

12、：1) 充分的验证准备工作2) 工艺验证并非试验3) 必须对验证工艺深刻理解4) 确定验证对象和范围5) 确定关键工艺参数6) 确定验证批次7) 确定取样计划8) 确定测试项目9) 明确责任10) 讨论271 ） 充分的准备工作 有完善可控的规程 、 记录 、 SOPs 分析方法经过验证 ； 关键检测仪器经过校验 ； 生产设备设施 / 公共服务系统经过验证 ； 现场有批生产记录 操作人员经过培训 ， 并获得相应资质 ； 完成实验性工作IQ、OQDQ受控状态28工艺控制策略的确认 工艺控制策略的方法 ：设计用来减少输入变异在生产中调整输入变异 (并以此减少对输出的影响 )或将两种方法结合起来 工

13、艺控制关注变异性以确保产品质量 。 工艺控制构成 ：由对重要工艺点的物料分析及设备监控来构成 ， 相对于输出质量来说 ， 这种设计可保证操作维持在目标方向并受控 。特别注意的是 ， 下列情况下 ， 通过操作限度和中间工艺监测对工艺的控制是必不可少的 。 (1)由于取样或检测的限制 ， 产品的属性不容易被检测 (例如病毒的清除或微生物污染 )； 或 (2)当中间体和产品不能够高度特征化 ， 已经定义的质量属性不能够被识别 ， 这些控制应包括在主生产与控制记录里 。29回顾 工艺过程输入 过程及参数 输出 需验证的过程30工艺控制策略的确认 工艺规程的确认 ： 处方批量 、 全部的工艺流程路线 、

14、 工艺单元 、 作业步骤和方法 ， 包括返工 ； 所有的物料清单清单 、 规格标准 、 检验方法 、 生产厂家 ， 包括工艺中要消失的 ； 所涉及场所 、 设施 、 设备清单 ， 编号 、 型号规格 、 厂家 、 运行条件 、 设计能力 ； 监视和测量装置 （ 仪器 、 仪表和检测设备 、 计量装置 ） 清单 ， 测量范围和精度要求 。 关键工艺参数的控制要求和范围 ， 其中工艺变量应受控制 、 可调节 、 可观察 过程控制的取样要求 、 监测或检测方法 、 频次 、 控制要求 工艺过程中物料投入产出 ， 流转下工序的条件 中间产品 、 成品的规格标准 、 取样要求 、 检验方法 、 贮藏条件

15、和时限 环境控制 、 清洁方法 、 器具准备等 所涉及到 SOPs、 批记录等=工艺的设计确认631工艺控制策略的确认 批记录的确认 可追溯性 、 完整性 、 真实性 、 便利 与工艺过程 、 操作 、 要求一致 工序操作时间 、 相关生产操作或活动 、 工艺参数及控制范围 ， 使用主要设备编号 、 物料信息 、实际数量 、 来源去向 、 平衡率计算 、 中间控制结果记录 、 特殊问题记录等 。32工艺控制策略的确认 标准规程和培训记录的确认相关操作规程 岗位 、 设备 、 清洁规程等设备预防维修计量管理文件控制环境控制验证管理人员培训偏差处理变更控制纠正与预防质量回顾其他可能对工艺性能或产品质量有影响的文件等33设施设计 、 公用系统与设备的确认分析 涉及设施 /设备 /系统状态经过确认设计确认 （ DQ） 适合于其特定的用途 。安装确认 （ IQ）： 按照其设计标准进行安装 (例如 ， 用适当的材料按设计建造 ， 能力和功能 ， 以及正确的连接和校验 )。运行确认 （ OQ） :能按工艺要求在所有预期的操作范围进行操作 。 包括在负荷中挑