第四章 手性药物的制备技术 第一节 概述 第二节 外消旋体拆分 第三节 利用前手性原料制备手性药物 第四节 利用手性源制备手性药物 1 一、手性药物与生物活性 Ø手性(chirality) 一个物体不能与其镜像重 合 Ø手性物体与其镜像被称为对映异构体 第一节 概述 2 1 手性分子的构型标记法-1 ①R/S (绝对构型) • 顺时针：R1R2R3 R构型 • 逆时针：R3R2R1 S构型 ②D/L 以甘油醛为对照 • 氧化态最高的基团在最上 • 多用于氨基酸和糖 3 1 手性分子的构型标记法-2 ③ d/l和(+)/(-) (物理性质) • d和(+)均表示右旋； l和(-)均表示左旋 • 偏振光透过长1 dm，且每1 mL中含有旋光性 物质1 g的溶液，在一定波长与温度下，测得 的旋光度称为比旋度 ④赤式(erythro)/苏苏式(threo) 相同基团 • 在同侧—赤式(erythro) • 不在同侧—苏式(threo) 4 2 手性药物 Ø定义：以单一异构体存在并注册的药物 Ø特点：毒副作用小、使用剂量低和疗效高 5 例1 L-多巴 (L-Dopa) Ø 活性药物是L-多巴在多巴脱羧酶催化下经脱羧 反应形成的无手性化合物多巴胺。
Ø 多巴胺不能透过血脑屏障进入作用部位，因此 L-多巴作为多巴胺的生物前体发挥作用 Ø 多巴脱羧酶具有立体专一性，只对L-多巴发挥 脱羧催化作用 Ø 另外D-多巴不能被人体酶代谢，在体内蓄集， 可引起粒细胞减少等严重不良反应 6 例2 头孢氨苄 (Cefalexin) Ø 具有手性结构的β-内酰胺类抗生素是通过二肽 转运系统主动吸收的 Ø 在研究二肽转运系统对头孢氨苄口服吸收的影 响时，发现这种作用具有立体选择性，只有D- 体口服可吸收 Ø 进一步体外试验表明，D-体吸收具有专一性和 饱和性，L-能抑制D-体的吸收 7 例3 左氟沙星 (Levofloxacin) Ø 左氟沙星对革兰阳性菌和阴性菌繁殖的抑制 作用是R体的8-128倍，是外消旋体的2倍 8 Ø 生物大分子如蛋白质、多糖、核酸等都有手性 •蛋白质(除细菌等生物外)都由L-氨基酸组成 •多糖和核酸中的糖则是D-构型 •生物体的酶，细胞内和细胞膜上的受体由生物 大分子组成，也都是手性的 为什么手性药物通常较非手性药物好？ 9 10 Ø 从药效学角度看，药物与靶分子之间的作用， 与药物分子手性识别及手性匹配能力相关，即 手性药物的立体选择性。
•药物的吸收、分布、转化和排泄过程也都存在 立体选择性 •由于药效学和药代动力学性质的不同，组成混 旋体药物的不同立体异构体可表现出不同的治 疗作用与副作用 为什么手性药物通常较非手性药物好？ 例4 沙利度胺 (反应停，Thalidomide) Ø 沙利度胺曾是有效的镇静药和止吐药，尤其适 合消除孕妇妊娠早期反应 Ø 进一步研究表明，致畸性由其S体所引起，而 其R体具有镇静作用，即使在高剂量时也无致畸 作用 Ø 然而在代谢中R体可转变为S体，所以单独使用 R体也有毒副作用11 12 沙利度胺的研发历史 Ø 1953年瑞士Ciba药厂(诺华前身)首先合成，原计 划开发成为新型抗菌药物 Ø 联邦德国药厂Chemie Grünenthal发现该化合物 具有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制孕妇 的妊娠反应(止吐等) Ø 1957年10月正式投放欧洲市场，据称在联邦德 国1个月卖出1吨 Ø 广告称“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”、“ 孕妇的理想选择” Ø 1960年，美国Marion Merrell Dow公司向FDA提 出上市销售的申请 13 Ø 弗兰西斯·凯尔西负责审批该项申请她注意 到，沙利度胺对人有非常好的催眠作用，但是 在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意 味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢 ？ Ø 该药自1957年首次用作处方药起，已被加拿大 及超过二十个欧洲和非洲国家准予上市，但凯 尔西对此仍十分谨慎，并要求进一步的临床试 验。
Ø 1961年前后，在欧洲和加拿大出现了8000多名 畸形婴儿，其原因便是母亲在孕期服用沙利度 胺 14 Ø 1962年，时任美国总统 约翰·肯尼迪授予她杰出 联邦公民总统奖 Ø 1962年，美国国会一致 通过了柯弗瓦·哈里斯修 正案，旨在加强药品监 管 Ø 2005年，90岁的凯尔西 终于从FDA退休 Ø 2010年，设立凯尔西奖 ，此后每年颁布给FDA 中的一位优秀雇员 3 手性药物指导原则 Ø 美国食品和药品管理局(FDA)在1992年发布 手性药物指导原则，要求所有在美国申请上 市的外消旋体新药，生产商均需提供报告说 明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性 和临床效果 Ø 如果申请上市的混旋体药物的化学结构中含 有一个手性中心，开发者就得做三组（左旋 体、右旋体和外消旋体）药效学、毒理学和 临床等试验 15 4 手性药物的分类 ①对映体之间有相同的某一药理活性，且作 用强度相近 例:氟卡尼、布比卡因 16 ②对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著 差异 Ø存在活性体和非活性体，活性比值称为异构 体活性比 例:阿替洛尔 17 去甲肾上腺素 ③对映体具有不同的药理活性 Ø一个对映体具有治疗作用，而另一个对映体仅 有副作用或毒性。
如氯胺酮(S) Ø对映体活性不同，但具有“取长补短、相辅相 成”的作用如茚达立酮(R增加尿酸浓度，S促 进尿酸排出) Ø对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药 物如左丙氧芬(镇咳)和右丙氧芬(镇痛) Ø对映体具有相反的作用如依托唑啉(R利尿； S抗利尿) 18 二、手性药物的制备技术 19 三、影响手性药物生产成本的主要因素 （1）起始原料的成本 （2）拆分试剂，化学或生物催化剂的成本 （3）化学收率和产物的光学纯度 （4）反应步骤的数量 （5）拆分或不对称合成在多步合成中的位置 在多步合成中，拆分或不对称合成要尽可能早 地进行 （6）非目标对映体能否简便地转化利用，直 接影响拆分过程的经济价值 20 Ø 制备和生产手性化合物的工业化方法很多， 有酶催化的动力学拆分、不对称合成、结晶技 术和手性源合成等 Ø 在为某一具体品种选择和确定合成路线时， 要考虑合成路线的可行性和经济性 Ø 由于影响手性药物或手性化合物生产成本的 因素很多，众多影响因素中孰主孰次，没有一 个普遍适用的衡量标准；在工艺路线评价与选 择时，要具体问题具体分析，但总的原则是尽 可能早地进行拆分 21 第二节 外消旋体拆分 Ø 结晶法拆分、动力学拆分和色谱分离 Ø 结晶拆分分为直接结晶拆分和非对映异构体拆 分，分别适用于外消旋混合物和外消旋化合物 的拆分。
Ø 外消旋混合物 等量两种对映异构体晶体的机 械混合物，每个晶核仅包含一种对映异构体 Ø 外消旋化合物 RS两种构型对映体分子的完美有 序的排列，每个晶核包含等量的两种对映异构 体 22 •由等量对映异构体组成的外消旋混合物是一种 低共熔混合物，两种对映异构体互相作用，使 得外消旋混合物的熔点低于任一对映异构体 •只有外消旋混合物才能利用直接结晶法进行拆 分 23 1 结晶法拆分外消旋混合物 Ø 在一种外消旋混合物的过饱和溶液中，直接加 入某一对映体晶种，即可得到该对映体，这种结 晶方法叫做直接结晶法 Ø 外消旋体中的一个对映体能否优先结晶析出， 依赖于熔点图和溶解性图的相关性也就是，只 有当它具有最低的熔点和最大的溶解度时，才是 可利用的外消旋体混合物 一、结晶法拆分外消旋混合物 24 (1)同时结晶法 Ø 将外消旋混合物的过饱和溶液，同时通过含有 不同对映体晶种的两个结晶室或两个流动床， 同时得到两种对映体结晶 Ø 剩余溶液与新进入系统的外消旋混合物混合， 加热形成过饱和溶液，达到结晶室所要求的过 饱和度，循环通过结晶室或移动床，实现连续 化生产 25 26 (2)有择结晶法(带走结晶法) Ø 是指在单一容器中交替加入两种对映体的晶 种交替收集两种对映体结晶的拆分方法。
Ø 如氯霉素、甲砜霉素的拆分 Ø 有择结晶法拆分外消旋混合物的过程中，有 时会伴随着溶液中过量对映异构体的自发性 外消旋化，这种现象被称为结晶诱导的不对 称转化，这对于工业化生产意义尤其重大 二、 结晶法拆分非对映异构体 Ø 拆分剂 外消旋体与另一手性化合物作用生 成非对映异构体混合物，混合物中各组分物理 性质的差异较大，可以通过结晶法进行分离， 这样的手性化合物被称为拆分剂 Ø 最常见的方法是与手性酸(或手性碱)成盐形成 非对映异构体，这样的拆分剂易于回收再利用 ，这种方法被称为经典拆分法 27 1 示例 Ø 当一个外消旋体A与一个光学纯的碱B发生反应 时，就会形成两种非对映异构体的混合物 Ø p盐与n盐溶解度差异较大，可以利用结晶法拆 分 28 2 工业化生产中的指导原则 Ø 就工业化的实际情况而言，通过一次结晶处理 得到光学纯度大于95%的产物，若化学收率大 于40% ，通常被认为是经济可行的拆分方法 Ø 目前存在的主要问题是理论上尚不能预测两个 非对映异构体盐的溶解度之差，选择拆分剂的 有效方法只能是经验指导下的实践与尝试 29 3 拆分剂 Ø 包括天然拆分剂和合成拆分剂两大类。
Ø 自然界存在的或通过发酵可大规模生产的各 种各样的手性酸或碱是拆分剂的主要来源 Ø 一些容易合成的手性化合物也可作为拆分剂 ，工业上大规模生产的光学纯中间体构成了合 成拆分剂的重要组成部分 Ø 合成拆分剂的特别之处在于两种对映异构体 均可以得到 30 常用拆分剂 31 32 4 选择或设计拆分剂的原则 Ø 在加热、强酸或强碱条件下，拆分剂化学性 质稳定，不发生消旋化 Ø 拆分剂结构中若含有可形成氢键的官能团， 有利于相应的非对映异构体盐形成紧密的刚 性结构 Ø 一般情况下，强酸或强碱型拆分剂的拆分效 果优于弱酸或弱碱型拆分剂 33 34 Ø 拆分剂的手性碳原子离成盐的官能团越近越 好 Ø 合成拆分剂的优点是两个对映体都能得到 Ø 拆分剂可回收，且回收方法简单易行 Ø 同等条件下应优先考虑低分子量拆分剂，这 是因为低分子量拆分剂的生产效率高 4 选择或设计拆分剂的原则 5 结晶法拆分非对映异构体的新技术 Ø 特制的拆分剂 例手性磷酸类 Ø 相互拆分原理 当一种酸的外消旋体能被一种手 性胺化合物拆分时，多数情况下，这种胺的外 消旋体也可以被这种手性酸所拆分 Ø 半量方法 理论上，利用形成非对映异构体进行 外消旋体的拆分时，只有其中的一个立体异构 体的结晶从溶液中析出。
因此有可能利用1/2当 量的拆分剂来完成经典拆分 35 6 非对映异构体盐的不对称转化 Ø 若在结晶过程中留在溶液中的非对映异构体自 发地发生差向异构化，即发生非对映异构体的 互变，整个过程构成了非对映异构体混合物结 晶诱导的不对称转化过程，理论收率可能提高 到100% Ø 胺或氨基酸与催化量的 羰基化合物反应，通过 形成不稳定的可逆的 希夫碱而发生外消旋化 36 37 例 镇痛药右丙氧芬的生产工艺 三、对映异构体的动力学拆分 Ø 动力学拆分 利用两个对映体在手性试剂或手 性催化剂作用下反应速度不同的性质而使其分 离的过程 Ø 特点：一是过程简单，生产效率高；二是可以 通过调整转化程度提高剩余底物的对映体过量 Ø 实际工作中，损失一点产率以获得高光学纯产 物是经常采用的策略 38 39 例 氨基酸的拆分(生物酶催化) Ø 动力学拆分的不利之处是需要一步额外的反 应，完成非目标立体异构体的消旋化 Ø 在动力学拆分过程中实现非目标异构体自动 消旋化，动力学拆分的最高产率为100% ，而 不是50%，那么，动力学拆分可与其它拆分方 法以及不对称合成相媲美 例 手性镍配合物催化外消旋格式试剂与 溴乙烯的不对称偶联反应(化学催化) 40 41 第三节 利用前手性原料制备手性药物 一、不对称合成的定义和发展 1 不对称合。