病毒性肝炎.1

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1、1 病 毒 性 肝 炎 2 病毒性肝炎现状 我国乙肝病毒感染者逾1.2亿 10% 乙型肝炎患者3千万 每年30万 人死于肝炎或肝癌 病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高 3 讲课顺序安排： 第一部分 肝炎总论及病因分类 第二部分 各型病毒性肝炎的特征 第三部分 病毒性肝炎的病理特点及临床表现 第四部分 实验室检查结果的判定 第五部分 诊断与鉴别诊断 第六部分 治 疗 第七部分 预 防 4 第一部分 肝炎总论及病因分类 转氨酶升高患肝炎需要隔离 ？ 5 肝炎 由各种病因引起的肝脏炎症病变 其病因复杂多样： 病毒性肝炎 酒精性肝病 脂肪肝 药物性肝炎：抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、内分泌治疗药物等

2、其他病原体感染：钩端螺旋体病、伤寒、出血热、肝结核等 自身免疫性肝炎 遗传代谢性疾病 化学物中毒：四氯化碳、二甲苯、二恶英等 其他：肝脏缺血、胆道疾患、多脏器衰竭等 6 病毒性肝炎的分类 黄热病毒（YFV） EB病毒（EBV） 巨细胞病毒（CMV） 单纯疱疹病毒（HSV ） 风疹病毒(RV) 能引起肝功能损害的病毒有很多： 它 们 均 非 嗜 肝 病 毒 所致肝损害为继发性 7 病毒性肝炎，一般特指由嗜肝病毒感染所 引起的肝炎。 目前已知的嗜肝病毒有五种（法定传染病）： HAV（甲）、HBV（乙）、HCV （丙）、 HDV（丁）和HEV（戊） 庚型肝炎病毒（HGV/GBV-C） TT病毒（TT

3、V） 五型肝炎临床表现基本相同， 但传播途径/转归等有差别。 ？ 8 第二部分 各型病毒性肝炎的特征 9 一、甲型病毒性肝炎 甲 肝 HAV为单股正链 RNA 病毒，归类于微小RNA 病毒科肝炎病毒属 病毒形态： 病毒直径27-32 nm，无囊膜，为正20面体球形颗粒 （一）病原学 易感动物及培养： 狨猴和黑猩猩；可在多种细胞中生长繁殖。 10 甲 肝 HAV体外抵抗力较强，低温下可长期存活 100 5 分钟灭活,对氯甲醛紫外线均较敏感。 HAV 传染性高于 HEV,发病有家庭聚集现象 抵抗力： 病毒分型和抗原抗体系统： HAV仅有一个血清型和一个抗原抗体系统 抗HAV-IgM：是诊断HAV急

4、性感染的指标 抗HAV-IgG：是保护性抗体，是产生免疫力的标志 11 甲 肝 （二）流行病学 传染源：主要为急性患者和隐性感染者 自潜伏期末至发病后10天传染性强 急性黄疸型患者，黄疸前期传染性最强 发病后4周，基本无传染性 12 甲 肝 传播途径： 粪口途径：粪便排出病毒，经口腔摄入而感染 散发流行：以日常生活接触为主，临床较多见 暴发流行：水源或食物污染，尤其是生食毛 蚶、 蛤蛎、牡蛎等水产品最易引起 13 易感人群及免疫力 好发于儿童与青少年 感染后免疫力持久 我国40岁以上成人90%98%抗HAV-IgG阳性 6个月以内婴儿 母 亲 抗 体 14 甲 肝 （三）发病机理 以往认为HA

5、V对肝细胞有直接杀伤作用。 目前观点： HAV导致肝细胞损伤机理以宿主免疫反应为主。 动物实验:第一周ALT轻度升高病毒血症； 第三周ALT明显升高免疫应答。 细胞培养:恢复期患者CD8淋巴细胞对HAV感染 的自身表皮细胞产生细胞毒效应。 15 甲 肝 （四）临床特点 1. 潜伏期：15-45天 2. 流行季节 散发病例有明显季节性，秋冬季发病多。 暴发流行多见于发展中国家及雨水多、洪水 泛滥的季节。 3. 临床特点 HAV隐性感染多于显性感染 临床病例无黄疸型多于黄疸型 16 甲肝预后良好 甲 肝 （五）预 后 无慢性化倾向 发生肝衰竭者罕见 终身免疫 17 戊 肝 二、戊型病毒性肝炎 戊肝

6、，原称为肠道传播的非甲非乙型病毒性肝炎 HEV为单股线状正链 RNA病毒,无包膜,32-34nm. 归属待定。 其流行病学特征、发病机理与甲肝类似 抗-HEV：可能只有一个学清型 抗HEV-IgM：是近期内HEV感染的标志，有早期诊断价值 抗HEV-IgG：可长期(一年)存在,可用于诊断或流行病学调查 18 戊 肝 临床特点：与甲肝比较 1. 成人感染率比甲型肝炎高；儿童感染 率比甲型肝炎低； 2. 淤胆型肝炎更多见； 3. 病情恢复比甲型肝炎慢； 4. 孕妇患戊肝后易发生重型肝炎,病死率高； 5. 患病后无终身免疫作用 6. 尚无预防性疫苗可供使用 19 三、乙型病毒性肝炎 乙 肝 （一）病

7、原学 HBV属 嗜肝DNA病毒 土拨鼠肝炎病毒（WHV） 地松鼠肝炎病毒(GSHV) 鸭乙型肝炎病毒（DHBV） 20 1. HBV形态结构 大球形颗粒（ Dane颗粒） 小球形颗粒 管形颗粒 21 乙 肝 病 毒 22 乙型肝炎病毒（电镜） DANE氏颗粒直径42NM 核心直径27NM 23 乙肝病毒模式图 显示DANE氏颗粒 管型颗粒 小球形颗粒 24 Dane颗粒:42nm,完整的HBV颗粒 小球形颗粒：直径22 nm 数量最多 管形颗粒：2240400 nm 后两者均为过剩的病毒外壳，仅含HBsAg ，无感染性。 “空心汤团” 25 乙肝病毒基因组 基因组结构 3.2kb的部分双链DN

8、A.正负链, 负链L链有四个ORF。 S基因：前S1区.前S2区.S区。 C基因：编码核壳,最保守区段,免疫攻击靶位。 X基因：调节基因转录水平（cP）。 P基因：编码末端蛋白、逆转录酶和RNA酶H。 cccDNA:合成病毒RNA的模板;慢性HBV感染根源。 26 HBV基因组表达 27 病毒编码蛋白 S区：结构蛋白，提供保护性抗原。 主蛋白:即HBsAg. 大蛋白:为病毒颗粒的必要成分; 小球型管型颗粒:由主蛋白/中蛋白组成。 前S蛋白:有很高的免疫原型，可强化对 S蛋白的免疫应答。病毒与细胞结 合的附着点。 28 三 种 外 膜 蛋 白 29 乙 肝 病 毒 30 C 基 因 C基因：分为

9、前C区和C区 前C区：编码合成HBeAg前体蛋白P25 去掉信号肽为P22蛋白 C端水解产生P1518 C区： 合成P21HBcAg，构成核心颗粒 有高度的免疫原性 31 前C/C蛋白表达及产物 32 前C基因变异 前C区发生突变时，1896位的A被G 替代，TGGTAG（终止密码）， HBeAg不能合成 但HBV DNA仍阳性，HBcAg仍能 合成，传染性仍较大 33 前C/C基因 HBeAg：分泌性信号肽功能性蛋白。 HBcAg：无分泌信号结构蛋白。 有共同序列交叉反应性。 构型不同各自表位和免疫学特点 。 34 HBx蛋白与P蛋白 HBx:与病毒复制调节和细胞因子相关。 激活增强子和启动

10、子的转录功能。 整合病毒编码的HBx与肝癌有关。 P蛋白:参与病毒复制的全过程，如基因组 的包装信号,DNA合成.编码末端蛋白, 聚合酶 ,RNA酶H等。 35 乙 肝 3. HBV血清标志物及其临床意义 （1）HBsAg 出现时间：HBV感染后16个月（潜伏期） 平均70天。 持续时间： 急性自限性肝炎：6个月内可消失 慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性 曾用名：HA、澳抗 36 HBsAg 有抗原性而无传染性 HBV S 基因 整合 肝细胞 DNA 持续表达 “空心汤团” HBsAg 乙 肝 HBsAg 的亚型 adr adw ayr ayw 长江以北 长江以南 新疆、西藏、内蒙等

11、 37 乙 肝 （2）抗-HBs 出现时间：急性感染后期或HBsAg 消失后 （窗口期） 抗-HBs为保护性抗体（中和抗体） 其出现标志着HBV感染进入恢复期 抗-HBs 对相同 HBsAg亚型的HBV再感染有免 疫力，但对不同亚型的HBV保护力不完全。 38 （3） HBeAg 病毒复制：常与DNA一致,HBeAg慢 乙肝多病变活动.阴性未必示病毒不复制 。 生物学意义：靶抗原之一, HBe /cAg 与HLAI协同，诱导宿主免疫应答。 免疫调节：引起新生儿免疫耐受。 39 乙 肝 （4）抗-HBe 出现时间：随着HBeAg的消失而出现 抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降低 抗-H

12、Be阳性者中，16.3%30%左右HBV DNA 仍阳性 可能与前C基因变异有关 多为病程中后期，易演变为肝硬化 -干扰素疗效亦较差 40 （5）HBcAg 乙 肝 HBcAg存在于HBV感染的肝细胞内或DANE颗粒 核心中，抗原性极强，是HBV的结构蛋白。 一般血清学方法检测不到HBcAg，而只能检测到抗-HBc （6）抗-HBc 抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志 抗HBc-IgG：凡“有过” HBV感染者均可阳性 HBcAg的免疫原性最强 持续时间：618个月 窗口期。 可终身阳性 41 抗HBc 产生早、持久、有较高的血清水平。 IgM抗体初次应答.是感染后较

13、早出现抗体, 高滴度或进行性增高诊断急性乙肝金标准,或 可鉴别急、慢性HBV感染. IgG抗体继发应答,为特异性反应,表示目前或 过去已暴露于HBV.高滴度现行感染,常与HBsAg 并存；低滴度抗HBc过去感染,常与抗HBs并存。 42 （6）HBV DNA 是病毒复制和有传染性最直接的证据 检测方法：斑点杂交法、PCR法 （7）DNAP（DNA多聚酶）：是逆转录酶 也是直接反应病毒复制的指标之一 乙 肝 43 乙 肝 介绍三个概念： “两对半” 乙肝五项 HBVm 血清抗原抗体转换率：HBeAg 抗-HBe 大三阳，小三阳 （4）常用转阴指标：血清HBeAg抗原抗体 转换率 HBV DNA

14、阴转率 44 e血清转换是HBV感染的转换点. 表明由免疫耐受转为免疫激活;由病毒复 制趋于复制静止;由病变活动趋于稳定。 45 乙 肝 4. HBV感染的常用研究模型 HBV人工培养尚未成功 HBV感染动物模型：黑猩猩、树鼩 HBV基因转染细胞株：G2.2.15细胞 转基因动物：转基因鼠 其他嗜肝DNA病毒感染的动物模型 46 急性HBV感染抗原血清转换 47 慢性HBV感染血清情况 48 乙 肝 （二）流行病学 1. 传染源：主要为急、慢性乙肝患者或病毒携带者 2. 传播途径： 水平传播 最主要途径是注射或粘膜接触含HBV 的血液及分泌物 性传播：不少见 密切接触：有可能 饮食传播：可能性

15、较小 49 乙 肝 垂直传播 主要途径：围产期（新生儿皮肤、粘膜 有破损而接触母血）和产后密切接触 经胎盘及生殖细胞传播：有可能 医源性传播 输血或注射器、血透机、内窥镜等消 毒不严格 垂直传播是我国HBV感染的主要模式 50 乙 肝 3. 易感人群 （1）感染者年龄高峰：低发病区：2040岁 高发病区：48岁 （2）男女感染率相近，但发病者男多于女 （3）感染时年龄 越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化 或慢性HBV携带状态（免疫耐受）。 （4）感染后对相同HBsAg亚型的HBV再感染有持久 免疫力，但对不同亚型的保护力不完全。 51 乙 肝 4. HBV感染的地理分布 高流行区:我国、东南亚,H

16、BsAg携带率820 中流行区:东欧,日本，前苏联HBsAg携带 率27 低流行区:西欧,澳大利亚，HBsAg携带率 0.2-0.5 52 乙 肝 （三）发病机理 1. HBV进入肝细胞的过程： 肝细胞 PHSA受体,IL-6? HBV PHSA 53 乙 肝 2. HBV在体内的复制过程 是一个逆转录过程 cccDNA前基RNA HBV DNA 3. HBV损伤肝细胞的机理 以细胞免疫介导的肝损伤为主，HBV本身无细胞 致病性 三类淋巴细胞参与 NK细胞：不需致敏 CTL(CD8+)：主要靶抗原为肝细胞膜上HBcAg 抗体依赖性淋巴细胞 （ADCC） 抗-LSP 抗-LKM 54 细胞中HBV