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1、药物制粒技术 毕建杰 制粒的含义 制粒（granulation)是把粉末、块状物、溶 液、熔融液等状态的物料进行处 理制成具 有一定形态和大小的颗粒（粒子）的操作 。制粒操作作为粒子的加工过 程，几乎与 所有的固体制剂相关，且关系固体制剂的 质量。 所谓药物制粒就是将原 料（中药为浸膏） 与一定比例的辅料相混合，用水或乙醇等 作为润湿剂制成所需 大小的颗粒。有些剂 型如片剂、胶囊剂等，颗粒是一个中间体 ，而有些剂型如颗 粒剂，颗粒是一个最终 的产品，所以制粒工序或制粒工艺在制剂 生产过程中是非 常重要的环节。 药物粒化优点 可提高药物在药品中的均匀度；可提 高物质密 度；可提高流动性和速率均一
2、 性；便于制剂和调剂；可减少粉尘； 可改 进药品的外观。药物颗粒主要用于 制备压片物质，其次作为灌胶囊的前体物 质。 在一些应用中，药物颗粒用于生产球 形颗粒使之适用于改变了的释放指征或用 于 制备供患者直接喷洒的颗粒。 制粒工艺的发展 制粒工艺的发展大体上经历了三个过程， 即传统的手工制粒法、机械制粒法 及一步 制粒法。 广义的制粒（ granulation)是指将粉末、块状、 熔融液、水溶液等状态的物 料经过加工，制成 具有一定形状与大小的粒状物的操作，包括块 状物的细粉化 (size reduction)、恪融物的分散 冷却固化（prilling)等。狭义的制粒是指把粉末 聚结成具有一定
3、形状与大小的颗粒的操作。为 了区别单个粒子与聚结粒子，把前 者叫一次粒 子（primary particle)，把后者叫二次粒子（ second particle)。颗粒 通常指的是粒度为0. 1 3. 0mm的固体粒子。 颗粒成型途径 颗粒成型大致通过三种途径： 由微小粒子（粉末）聚集成型，或固体 粒子表面被覆盖，使粒径变大；由粒 子 的聚集物或成型物再碎解而得较小的粒状 物；由熔融物质分散、冷却、固化 而得 粒状物。因此，从广义上说，结晶、粉碎 也属于制粒的范畴。 制粒的目的 改善流动性一般颗粒比粉末粒径大，每个粒 子周围可接触的粒子数目 少，因而黏附性、 凝集性大为减弱，从而大大改善颗粒
4、的流动 性，使固体物料能 与液体一样可定量处理。 防止各成分的离析混合物各成分的粒度、密 度存在差异时容易出现离 析现象。混合后制 粒，或制粒后混合可有效地防止离析。 防止粉尘飞扬及器壁上的黏附制粒后可防止 环境污染并减少原料的损 失，有利于GMP管 理。 调整松密度，改善溶解性能。 改善片剂生产中压力传递的均匀性。 便于服用、携带方便等。 在制药工业中，制粒作为粒子的加工过程，要 达到某种工艺或剂型的相应要 求，几乎与所有 固体制剂的制粒制备及质量相关，制成的颗粒 可以是最终成型产 品也可以是中间体。如颗粒 剂、微丸、滴丸等必须通过制粒成型；片剂、 胶囊剂 需借助制粒改善颗粒的流动性与可压性
5、 ，以便于充填、分剂量和压片；为了方便 粉末 的处理也经常需制成颗粒；供直接压片用的辅 料也常需制成颗粒；药物经制 粒后可使制剂产 生预期的速效或长效作用等。 制粒目的不同，要求有所不同或有所侧重 。如压片用颗粒，以改善流动性和 压缩成 型为主要目的；而颗粒剂、胶囊剂的制粒 以流动性好、防止黏着及粉尘飞 扬、提高 混合均匀性、改善外观等为主要目的。 制粒技术分类 制粒技术是制药过程中极其重要的技术之 一。由于不同制粒方法以及不同制 粒条件 所获得的颗粒不同，故根据不同制粒目的 和物料性质正确选用制粒方法， 在制剂的 成型工艺过程中起着举足轻重的作用。 根据制粒技术的发展，可将制粒方法分为 湿法
6、制粒、流化床制粒、喷雾干燥 制粒、 干法制粒及其他制粒方法 湿法制粒技术现状 湿法制粒是由原辅料粉体与黏合剂混合制成软 材、制备颗粒、干燥等工序构 成。然而，制软 材传统上沿用以槽式混合机制成软材再经摇摆 式颗粒机制湿颗 粒，然后用干燥箱烘干成干颗 粒。这种传统的槽式混合加摇摆制粒的工艺特 点是 各自工序相对独立、成本低；缺点是生产 效率低、劳动强度大、槽内死区多、易 交叉污 染、生产周期长、设备占地面积大、“散尘”污 染高、成型效果差、流动 性不好及压片片重差 异大。近期，已逐渐被挤压式制粒、快速搅拌 制粒和高速湿 法混合制粒等所取代。 挤压式制粒技术 目前生产上多用摇摆式挤压制粒设备，但随
7、着制剂工 业的发展，特别是药物 释放技术（DDS)的成功开发 和进入大生产，常规制粒设备如摇摆式制粒机已难 以 满足DDS发展的需要，如缓释、控释颗粒剂、胶囊剂 、片剂的处方中常常加 入大量的高分子缓控释材料作 为黏合剂，软材硬度和黏度比普通制剂要大得多。 摇 摆式过筛制粒时，不仅软材常常粘在筛孔中，难以顺 利进行，而且颗粒硬度、 粒径分布等参数难以准确控 制，常导致缓释、控释制剂达不到释药要求，各国制 药机械工程技术人员为了满足制剂工程的特殊要求， 开发了一系列挤压式制粒设 备。如螺旋式挤压式制粒 设备、篓孔式挤压式制粒设备、滚压式挤压式制粒设 备 和填压式挤压式制粒设备等。其中螺旋式挤压制
8、粒 设备，由于其具有挤压力较恒 定，可任意调节，产品 质量稳定，且适合连续化大生产等特点，已广泛应用 于制 剂工业大生产。 快速搅拌制粒技术 快速搅拌制粒技术是利用快速搅拌制粒机 完成的制粒技术。由于该设备运行 时桨叶 和制粒刀同时旋转，形成三向搅拌并同时 切割制粒，故物料混合非常均 匀，也不存 在结块现象；又由于药料与辅料被共置于 制粒机的密闭容器内，混 合、制软材、切 割制粒与滚圆一次完成，故制成的颗粒圆 整均匀，流动性好，辅 料用量少，制粒过 程密闭、快速，污染小。 高速剪切混合制粒技术 当今湿法制粒装备已发展到高速湿法制粒，而 其中高速剪切混合制粒机是近 年来发展比较快 、应用得最多的
9、制粒设备，亦是最经济的。其 把混合与制粒工艺 合在一起，并在全封闭的容 器内进行。其特点是既节约了时间又满足了 GMP的 要求，混合效果好、生产效率高、颗粒 与球度佳、流动性好、易清洗、无污染、 含量 稳定和能耗低等。其是一种制粒量多、速度快 、颗粒好、能耗省的设备，深 受用户的欢迎。 但是其对制粒的物料有一定的要求。 高速湿法制粒中应用的高速剪切混合制粒机，现以卧 式高速剪切混合制粒机 为主。卧式高速剪切混合制粒 机其制粒原理是将混合及制粒两道工序在同一容器 中 完成，采用下旋式搅拌，搅拌桨安装在锅底，并与锅 底形成间隙。搅拌叶面能 确保物料碰撞分散成半流动 的翻滚状态，并达到充分的混合。随
10、着黏合剂的注 入 ，使粉料逐渐润湿，物料形状发生变化。而位于锅壁 水平轴的剪切刀与搅拌桨 的旋转运动产生涡流，使物 料被充分混合、翻动及碰撞，此时处于物料翻动必经 区域的剪切刀可将团状物料充分打碎成颗粒。同时， 物料在三维运动中颗粒之间 的挤压、碰撞、摩擦、剪 切和捏合，使颗粒摩擦更均匀、细致，最终形成稳定 球 状颗粒从而形成潮湿均匀的软材。其中，制粒颗粒 目数大小受物料的特性、剪切 刀的转速和制粒时间等 因素制约。 湿法制粒在固体制剂中常适用于需要添加黏合 剂（如乙醇、糊精）进行混合 才能成粒的药品 。其同时适用于：（1)压片时需加入黏合剂可 增强粉末的可压缩 性和黏着性；（2)胶囊充填 或
11、压片对流动性要求较高时可用此法；（3)对 低剂量 药物分布均匀、色彩良好，也可用此法 解决；（4)固体制剂中也可用此法，使用 适当 的溶剂和黏合剂增加药物溶出速率。 另外，卧式高速剪切混合制粒机每批操 作 时间不到lOmin，可生产成品80200kg ，工效比传统工艺提高45倍。其 次， 较传统工艺减少25%黏合剂，干燥时间缩 短。而成粒近似球形，流动性好。 同时， 其出口可与沸腾干燥相接，而粉料可用提 升机或真空上料机加到湿法制粒 机内。 干法制粒技术现状 干法制粒是通过粉末混合物加压制成大片 后再经粉碎整粒制成所需粒度的颗 粒，适 用于热敏性药物。干法制粒机是继第二代 制粒方法的“一步制粒
12、”后发展 起来的一种 最新的制粒方法， 干法制粒优点 （1)环保式的制粒工艺，节能无污 染，无 需润湿剂（溶剂、乙醇、水等及淀粉浆） ；（2)解决了溶剂制粒的防爆问 题和废气 排放污染造成的环保问题；（3)省去了干 燥工序，节约了大量的能源； (4)随着干 法制粒所需的新型黏合剂不断开发出来并 进入社会工业化生产，成本 也大幅下降； （5)所需设备少、占地面积小、省时省工 ，同时由于制粒中不使用 黏合剂，制成片 剂容易崩解。 干法制粒缺点 缺点是压片时“逸尘”严重，易造成交叉污 染，压 制颗粒的溶出速率较慢，故不适用 于水溶性药物 流化床制粒技术现状 流化床制粒是在流化床干燥工艺中加辅助 黏合
13、剂喷雾工艺而成，流化床制粒 又称一 步法制粒，其集混合、制粒、干燥于一体 。其原理为：利用气流作用，使 粉粒产生 流态化而混合。黏合剂采用气流式喷雾定 量喷洒在粉体上，使其凝集， 并采用热风 流动对物料进行气固二相悬浮接触的质 热传递达到颗粒干燥。 流化 床制粒的优点 （1)集混合一制粒一干燥于一体，混合的 时间、产品水分含量、 干燥后制粒质量和 均匀性等满足相应要求；（2)制粒成品颗 粒较松，粒度在 2080目，且成品外观 近似球形，流动性好；（3)生产效率高、 劳动强度低； (4)混合、制粒、干燥过程 均应在全封闭负压状态下，以防止粉尘污 染和飞扬， 受外界污染低。 流化床制粒的缺点 （1
14、)电耗较高；（2)洗清相对困难；（3) 控 制不当易产生污染。流化床制粒由于制 粒机构造不同，制粒过程中，颗粒粉末间 受的力不同，造成制得的最终颗粒状态差 异很大。流化床制得的颗粒有较大的分 散 性，颗粒内孔隙较大，使水易渗透崩解。 但是，通过流化床制粒可以减少辅料 的加 入量，改变吸湿性材料的空间分布，尽可 能阻止水分的进入而提高制剂的防 潮能力 。 1.沸腾制粒机 沸腾制粒机是集混合一制粒一干燥于一体的设 备。沸腾制粒机是目前药厂广 泛选用的流化床 制粒设备，其工艺亦日趋成熟。沸腾制粒机特 点：（1)进风采取23级过滤，引风机带有消 音装置， 整个混合、制粒、干燥工艺过程从进 风、雾化、排
15、风都处于全封闭状态；（2)机 器 的喷雾压力与粒度、进排风温度及风量、负压 、黏合剂用量及浓度等应满足实 际工艺要求， 并使制粒快速干燥、均匀；（3)采用多流体雾化 器，且整个黏合剂 喷雾有程序控制；（4)其捕 集尘布袋过滤器两端压差，能自动测查并可控 ，使床内保持最佳流化状态；（5)双捕集滤袋系 统，清灰彻底。 2连续流化床制粒机 连续流化床制粒机在传统沸腾干流技术中 融入喷雾和气流分级的技术，它是 流化床 设备的衍生产品。其特点：（1)采用流化 冷却（干燥）方式，质热传递 快；（2)喷 雾方式制粒，产品强度可控；（3)气源系 统分级，成品粒度范围极 小；（4)连续式 制粒作业，生产效率高。
16、主要用于医药、 食品、化工等行业的粉 末物料混合、干燥 、制粒、颗粒“喷涂”、放大、熔融液冷却 造粒等作业。 喷雾制粒技术现状 流化喷雾制粒亦称“一步制粒法”是将粉末置流 化床内保持“动的悬浮”， 以黏合剂为媒介粉末 相互凝集成粒的制料方法，此法的优点是制成 的颗粒均匀， 尤适于亲水性和吸湿性小的物料 制粒。但此法一般用于大生产。小量制粒可用 喷 雾干燥制粒法。 喷雾干燥制粒系将含药液（含水量可达70% 80%以上）经雾化后直接干 燥成颗粒（或粉末 ）的制粒方法，已作为一项较先进的干燥技术 应用于药剂制 备。制品不仅外观和内在质量好 ，而且适用于热敏性物料。中药提取浓缩至能 均 匀流动时，即能用此法直接雾化成粉或颗粒 。但此法对含挥发性成分或贵重药的药液不适 用。 制粒技术的发展趋势 随全球制药技术、制药工业竞争的日益加 剧及我国加入WTO后所面临的 严峻形势 ，对提高制剂产品质量的要求进一步加强 ，对制粒技术的要求也越来
