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1、2016年执业药师药物化学考试辅导精华（3）局部麻醉药的构效关系局部麻醉药的构效关系由临床应用的大部分局麻药的结构可以概括出此类药物的基本骨架有亲脂性部分(I)、中间联接部分(II)和亲水性部分(III)三部分构成。(1)亲脂性部分 这部分可改变的范围较大，可以是芳烃或芳杂环，但以苯环的作用最强，是局部麻醉药的必要部分。当酯类药物苯环的邻位或对位引入给电子基团，如氨基，烷基等，药效增强。(供电基通过共振和诱导效应使羰基极性增强，麻醉作用也增强)，反之，引入吸电基作用减弱。医学 全在。线提供在邻位的取代基还能有使作用时间延长的作用。苯环对位以烷氧基取代时，局麻作用随分子量增大而增大。但取代基在间
2、位时，只影响药物的亲脂性而不能使药效增强。(2)中间联接部分 这部分是由羰基部分与烷基部分共同组成。羰基部分与麻醉药持效时间及作用强度有关。当羰基部分为酮、酰胺、硫代酯或酯时，作用时间为：酮酰胺硫代酯酯，即随着化合物在体内被水解程度的增加，其稳定性降低从而作用时间变短。但其麻醉作用的强度顺序为：硫代酯酯酮酰胺烷基部分碳原子数以23个为好，当为3个碳原子时麻醉作用最强。当酯键旁边的烷基碳原子上有支链时，由于位阻使酯键较难水解，麻醉作用增强，但毒性也增大。(3)亲水性部分 这部分大多为叔胺，易形成可溶性盐类。 仲胺的刺激性较大，季铵由于表现出箭毒样作用而不被采用。氮原子上取代基的碳原子总和以35时
3、作用最强，也可为脂环胺，其中以哌啶作用最强。一般来说，具有较高的脂溶性，较低的pKa值的局麻药通常具有较快的麻醉作用和较低的毒性。 常用交感神经抑制药交感神经抑制药：中枢性降压： 可乐定、 a-甲基多巴、莫索尼定。神经节阻断药：美卡拉明、樟磺咪芬、六甲溴铵。抗去甲肾上腺素能神经末梢药：(在逐渐淘汰)利血平、 胍乙啶。肾上腺素受体阻断药：(a)哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、乌拉地尔，(b)普奈洛尔、纳多洛尔、美托洛尔、阿替洛尔，(ba)拉贝洛尔、卡维地洛。黄柏的理化鉴别(1)取本品粉末0.5g，加甲醇10ml，水浴温热数分钟，放冷，滤过，取滤液1ml，加稀盐酸lml与漂白粉少量，显樱红色。(检查小
4、檗碱)(2)取本品粉末少量，置载玻片上，加乙醇2-3滴，加稀盐酸或30%硝酸1-2滴，加盖玻片，片刻后镜检，见黄色针晶簇。(检查小檗碱)(3)取本品粉末1g，加乙醚10ml，冷浸，浸出液蒸去乙醚，残渣以lml冰醋酸溶解，加硫酸1滴，放置，溶液显紫棕色。(检查黄柏酮)(4)薄层色谱取本品粉末0.2g，加甲醇5ml，密塞，振摇30min，滤过，滤液作供试品液;另取盐酸小檗碱，加甲醇制成每1ml含0.5g的溶液作对照品溶液。吸取二溶液分别点样子同一桂胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水(7：1：2)展开，取出，晾干，紫外灯(365nm)下检视。供试品色谱在与对照品色谱的相应位置上，显相同的黄色荧光斑点
5、。生物转运方式分为两种主动转运：指外源化学物在载体的参与下，逆浓度梯度通过生物膜的转运过程。被动转运：简单扩散：化学物质顺浓度梯度从膜的一侧转运到另一侧的过程，又称脂溶扩散，是绝大多数外源化学物通过生物膜的方式，不消耗能量不需要载体不受饱和限速和竞争性一直的影响。易化扩散：不易同于脂质的化学物依靠载体有高浓度一侧向低浓度一侧移动的过程，不需要消耗能量滤过：是外源化学物通过生物膜上亲水性孔道的过程。借助流体静压和渗透压梯度，大量的水可以经膜孔流过，溶解于水的分子直径小于膜孔的物质随之被转运。膜动转运：指细胞与外界环境之间进行的某些颗粒物大分子物质的交换过程以转运时生物膜的形态发生变化为特征：胞吐
6、，胞吞：吞噬吞饮。植物色素类药物简介植物色素(phytochromes)在植物中广泛分布，有脂溶性色素与水溶性色素两类。脂溶性色素多为四萜类衍生物，这类色素不溶于水，难溶于甲醇，易溶于乙醇、乙醚和氯仿等溶剂。常见的脂溶性植物色素有叶绿素、叶黄素、胡萝卜素、番红花素和辣椒红素等。其中胡萝卜素不溶于乙醇。有些色素有一定的生物活性，如叶绿素有一定的抑菌作用。水溶性色素主要为花色甙类，又称花青素，普遍存在于花中。可溶于水与乙醇，不溶于乙醚与氯仿等有机溶剂，其色泽随pH的不同而改变。植物色素类常作为杂质除去，如在制备生物制剂或提取有效成分时加水稀释而使叶绿素析出，水溶性色素可用醋酸铅试剂沉淀或活性炭吸附
7、除去。随着科学研究的深入，已发现不少色素具药用价值，如紫草的萘醌类色素能抑菌，红花中的红花红素与红花黄素能活血化瘀与抗氧化，姜黄中的姜黄素(curcumin)能降血脂和抑菌，栀子中的栀子黄色素(gardenin)能抑菌。 自发结晶方法的先决条件自发结晶方法的先决条件是外消旋体必须能形成聚集体，这样才能利用所生成的结晶体之间互为镜像的关系而将其拆分。但在实际情况下，大概只有5%10%的有机化合物能形成聚集体。为了能增加生成这种聚集体的可能性，叮将非聚集体的化合物通过衍生化的方法(通常是使其成盐)转变成具有聚集体的特性，对于在常温条件下为液态的化合物也可以采用这样的方法将其转变为具有聚集体性质的固
8、体。 然而自发结晶的方法要求所生成的结晶必须要有一定的形状，否则无法分离，其应明显然有极大的局限性，故很少使用。但是若在这种能生成聚集体的溶液中加入某一纯的对映异构体晶种，使其平衡的结晶过程变为非平衡过程，叮使该对映异构体优先结晶析出，这引是优先结晶方法。依托泊苷药物体内过程静脉滴注VP-16，其t1/2为1.40.4小时，t1/2为5.71.8小时，74%90%的药物与血解剖学蛋白结合，脑脊液中药物浓试仅为血中的2%10%.本品软胶囊口服吸收后，血中浓度在给药后12小时达最高值。主要分布在胆汁、腹水、尿、胸水和肺组织中。VP-16主要经尿排出，72小时内排出45%，其中15%为代谢产物，仅有
9、1.5%16%从粪便排泄。近年来的研究资料显示，VP-16抗肿瘤作用具有疗程依赖性，在SCLS中，VP-16高峰浓度(510g/ml)与严重的骨髓抑制有关;低血深度(13g/ml)至少具有相同的肿瘤细胞毒作用可随VP-16的消除而逆转。口有VP-16疗程长，可提高VP-16的抗肿瘤活性。口服本品血中有效浓度为静脉给药的52%，平均生物利用度为48%57%;口服后0.54小时血药浓度达高峰，半衰期为4.90.4小时。羟丁酸钠药理|用法|注意【羟丁酸钠性状】为白色结晶性粉末;微臭，味咸;有引湿性。在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在乙醚或氯仿中不溶。水溶液的ph为7.58.0.【羟丁酸钠药理及应用】为
10、静脉麻醉药。静注10分钟后即可进入麻醉，呼吸减慢。1次注射可维持13小时，对循环系统影响小，适用于较长时间手术。肌肉松弛不好，必要时可与其他麻醉剂、箭毒类、安定药等合用。常用于全身麻醉或诱导麻醉，以及局麻、腰麻的辅助用药，适用于老人、儿童及脑、神经外科手术，外伤、烧伤患者的麻醉。【羟丁酸钠用法】(1)诱导麻醉：1次静注，成人60mg/kg;注射速度1g/分钟。(2)维持麻醉：静注，1次1280mg/kg.(3)极量：1次总量300mg/kg.【注意】(1)单用或注射过快可出现运动性兴奋、谵妄、肌肉抽动等，甚至呼吸停止。(2)本品能抑制氮的分解代谢，促进钾离子进入细胞而引起血钾过低，故需同时给予
11、钾盐。(3)严重高血压、酸血症、心脏房室传导阻滞以及癫痫患者禁用。多肽的生物合成同时，游离在细胞质中的tRNA把它携带的特定氨基酸放在核糖体的mRNA的相应位置上，然后tRNA离开核糖体，再去搬运相应的氨基酸，这样，在合成开始时，总是携带甲硫氨酸的tRNA先进入核糖体，接着带有第二个氨基酸的tRNA才进入，此时带甲硫氨酸的tRNA把甲硫氨酸卸下，放在mRNA的起始密码位置上，然后自己离开核糖体，甲硫氨酸的-COOH端与第二个氨基酸的-NH2形成肽键。接着携带第三个氨基酸的tRNA进入核糖体，第二个氨基酸的-COOH又与第三个氨基酸的-NH2形成肽键。第二个tRNA又离开核糖体，再去搬运相应的氨
12、基酸，第四个氨基酸的tRNA即进入核糖体。tRNA进入核糖体的顺序，是由mRNA的遗传密码决定的。就这样，反复不已，直到碰到mRNA上的终止密码时，肽链的合成才结束。mRNA的遗传密码便翻译为一条多肽链，当一条多肽链合成完毕后，核糖体将多肽链释放下来，多肽链经过盘曲，折叠形成具有一定空间结构的蛋白质分子，同时核糖体也从mRNA上脱落下来，再重新与mRNA结合，参加下一次蛋白质的合成，一条mRNA可以有多个核糖体在上面滑动，一个核糖体可以合成一个蛋白质分子，所以，一个mRNA可以同时合成多条多肽链。 二硫键功能二硫键与蛋白质高级结构的生物活性有关同时与蛋白质的复性也有关联。如核糖核酸酶A经巯基乙
13、醇(还原剂)和尿素(蛋白质变性剂)处理后，发生变性作用，4对二硫键断裂，多肽链伸展开来，高级结构发生变化，失去生物活性。如果用透析法将大量还原剂和变性剂除去，在微量还原剂存在下，4对二硫键在原来的位置重新形成，伸展开的多肽肽链会自发折叠成天然构象，生物活性得到恢复。次试验也证明蛋白质高级结构的信息存在于一级结构中。烷基化简介烷基化是烷基由一个分子转移到另一个分子的过程。是化合物分子中引入烷基(甲基、乙基等)的反应。如汞在微生物作用下在底质下会烷基化生成甲基汞或二甲基汞。工业上常用的烷基化剂有烯烃、卤烷、硫酸烷酯等。铅的烷基化产物为烷基铅，其中四乙基铅常作为汽油添加剂，作防爆剂。在标准的炼油过程
14、，烷基化系统在催化剂(磺酸或者氢氟酸)的作用下，将低分子量烯烃(主要由丙烯和丁烯组成)与异丁烯结合起来，形成烷基化物(主要由高级辛烷，侧链烷烃组成)。烷基化物是一种汽油添加剂，具有抗爆作用并且燃烧后产生清洁的产物。烷基化物的辛烷值由所用的烯烃种类和采用的反应条件有关。大部分原油仅含有有10%-40%可直接用于汽油的烃类。精炼厂使用裂解加工，将高分子量的烃类转变成小分子量易挥发的产物。聚合反应将小分子的气态烃类转变成液态的可用于汽油的烃类。烷基化反应将小分子烯烃和侧链烷烃转变成更大的具有高辛烷值的侧链烷烃。将裂解，聚合和烷基化相结合的过程可以将原油的70%转变为汽油产物。另一些高级的加工过程，例
15、如烷烃环化和环烷脱氢可以获得芳烃，也可以增加汽油辛烷值。现代化炼油过程可以将输入的原油完全转变为燃料型产物。剂型因素对药效的影响(1)剂型决定着给药途径和方法，直接影响药物吸收速度和程度，必然影响药效。不同给药途径的药物吸收一般按下列顺序由快到慢：静脉注射吸入给药肌内注射皮下注射直肠或舌下给药口服液体药剂口服固体药剂皮肤给药。(2)药物的理化性质。药物的吸收不决定于其在胃肠道的总浓度，而是取决于可吸收的，即非解离的药物浓度，也就是取决于药物的pka值与吸收部位的ph值。同时，药物脂溶性愈大则愈易吸收;溶解速率愈大愈吸收得快。对难溶性固体药物而言，其粉末愈细，粒径愈小，比表面积愈大，溶解速度愈快，药物吸收速度也愈快，吸收量愈多，药效就愈好。(3)赋形剂。制备药剂时，往往要用某些赋形剂，他们不仅影响到生产工艺及制剂的外观性质，如：硬度、粘度、光泽、颜色、味道等方面，而且会改变制剂的溶出速率、生物利用度，从而影响制剂的疗效。例如：乳糖是一种比较理想的常用赋形剂，用于睾丸酮片，有加速吸收的作用;而用于异烟肼片，其疗效完全被乳糖阻碍。
