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1、中药注射剂的安全性 及合理用药 北京天坛医院药剂科 庄 洁 01zhj 一、概 述 起 源 n第一个品种柴胡注射液 n始创于1941年 n1954年，第一次实现工业化生产 发 展 n60年代，20多个品种。2个品种进入63版药典，以西药记载。 n70年代，“大跃进”时期，700多个品种，23种进入77版药典。 n80年代，1400种左右 n90年代，中药注射剂指导原则。 n2000年，GAP、指纹图谱。 n目前，国家批准生产的中药注射剂约133（109）种， 4种载入2005版 药典，68个品种收载于部颁标准，生产企业近400家。 n药品不良反应信息通报第110期通报12 种中成药，中药注射剂
2、占8种： n清开灵、双黄连、参麦、鱼腥草、莲必治、莪术 油、穿琥宁、葛根素。 n鱼腥草 n刺五加 n茵栀黄 n双黄连 n香丹 近年不良事件 v2006年全国36.9万份 v中药：1415 中西药ADR构成比 n2005年全国17.3万份ADR报表 n中药：占14（2422） n中药注射剂：占75 中药注射剂ADR构成比 二、中药注射剂ADE特点 1多发性和普遍性 n几乎所有的中药注射剂，肌内、静滴，均出现过不良反 应。绝大多数由静脉给药引起。 n清热解毒和活血化瘀类多于扶正补益类，使用频率相关 。 n注射剂发生ADE的例次比口服制剂、外用药多而且重。 2 临床表现的特点 n多样性 n变态反应多
3、见 n多为速发型 n对机体损伤较严重 2.1 多样性 n涉及多系统、多器官 n报道较多：皮肤粘膜、消化系统、神经系统、 血液系统、心血管系统和呼吸系统损害。 2.2 变态反应多见 n2/3以上为变态反应，表现形式多样，可发生于任何系统 和器官。多表现为典型的型变态反应，具有突发突止的特点。 n表现 n轻者为荨麻疹及药疹，患者皮肤出现大小不等的斑块，或密集 的针尖样或粟粒样红色丘疹，瘙痒难忍; n中度者则呼吸困难，患者心慌、胸闷、呼吸急促，同时伴有不 同程度的皮肤过敏反应; n重者表现为过敏性休克过敏性休克，患者气短、胸闷、呼吸困难，四肢厥 冷，脉搏不清，心音弱，血压降低，甚至死亡。过敏性休克对
4、 人体危害大，有时能危及生命。 发生ADE例数较高的注射剂 葛根素 ADE 构成变化 发发生率 （） 构成比（） 发热发热 反应应其他 93-00年期刊6.3280.4变态变态 反应应13.4 00-03年 北京ADR中心 7.1药药疹34.7 02.9-03.2 北京 ADR监测监测 网调查调查 3.346.8 转转氨酶升高、药药疹 、溶血性贫贫血 2.3 多为速发型 n多发生在首次用药中 n双黄连310例 ：81%发生在首次用药中，其中50%发生于首次用药后 5-30 min内。 n清开灵136例：78%患者第一次用药过程中发生，其中50%发生在用 药的半小时以内。 n刺五加103例：首次
5、用药发生率较高(83.50%)，有82例(79.6%) 在用 药后60 min以内发生。 n清开灵 n双黄连 n2600例（19752001）：过敏性休克占10.2，死 亡0.96，不包括其他器官系统的严重ADR。 2.4 对机体损伤较重 3 不可预知性 n过敏反应物质的不确定性 n过敏种类众多，无法通过预实验减少 4 批与批之间不良反应的差异性 n药材质量 n工艺技术条件 n制剂质量标准控制水平 三、中药注射剂发生ADE的 可能原因 n剂型改变 ，理化性质及毒性也可能随之改变 n口服无过敏，针剂出现过敏 给药途径改变，有效成分成为致敏原 根本原因 n多种成分作为过敏原 n蛋白质、多肽、多糖等
6、大分子物质 n小分子物质或其代谢产物 n鞣质 n丹参 n成分在配制或放置过程中发生变化 n黄芩苷 n药材 n工艺 n质量控制 2. 制剂质量 重要原因 n药材：成分及含量差异大 n在基源相同的条件下，产地不同（土壤、环境、气候）、采收季节 等种植条件，产地加工、储存、炮制等因素。 n不同产地，丹参酮A含量相差最多达16倍，同地区野生品高于栽培品 。 n临床实验阶段的样本，生产时用的药材 不一致 n报批的样本质量，生产时的产品质量 不一样 n贮存时间长，挥发油含量降低 n鱼腥草：干草、鲜草产品指纹图谱存在差异 nGAP存在的问题 n生产工艺 n工艺：提取有效单体、提取有效部位、水煎醇沉法、醇 提
7、水沉法、水蒸气蒸馏法、综合法等。 n除去11个保密品种，余下98种中：单用及并用水煎醇沉法56种（ 57.14），22中单用或并用蒸馏法；此2法占79.59。 n水煎醇沉法：有效成分损失较大、多种杂质不易彻底除尽、产品 稳定性较差、质量不易控制、 ADR较多、药液受热时间长、生 产周期较长、能耗高等。 n蒸馏法：混合型挥发性成分，质量难保证。 n杂质 n复方丹参注射剂：生产批号，鞣质含量，植物蛋白 n穿琥宁：石家庄13例小儿血小板降低（同批号） 原料： 脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐 精制前，含量为97.2%，使小鼠发生一级过敏反应，并腹泻。 精制后，含量为99.0%，无过敏和腹泻反应。 杂质
8、：蛋白质、多糖为主，微量小分子化合物（吡啶等） n双黄连：质量与批号密切相关 有过敏反应的批号，都含有同一来源于黄芩的组分。 三药合提处理工艺，不含黄芩苷，未见过敏（药疹），疗效好（ 比只用黄芩苷单体工艺者）。 n葛根素发热反应构成比下降，认为与生产工艺改进，有效控制 致热源有关。 n质量控制 n鉴别项目专一性不强 n含量测定指标成分未必能代表产品质量 n含测指标只规定含量低限，没有高限 l指纹图谱： l只能反映一部分成分 不一定是药效成分 l不能反映有害成分 不能控制 3. 微粒 n与输液配伍，微粒增加 n微粒类型：脂肪栓、玻璃屑、活性炭、橡皮 屑、毛屑索条、药物微粒 n产生微粒的原因 n生
9、产，操作 npH 改变，溶解度降低，成分析出 葡萄糖 3.25.5 生理盐水 4.57.0 清开灵注射液 6.87.5 微粒数：氯化钠中 葡萄糖中 n不溶性微粒：引起肉芽肿和肺气肿，造成供氧不足，引起静 脉炎、局部组织血栓和坏死，造成过敏反应、热源反应及肿瘤样 反应，具有较大的危害性。 n药典规定 n100m1以上静脉滴注用注射液，每1 ml中： 含10m以上微粒 20粒 含25m以上微粒 2粒 n先稀释再混合，微粒数较少 n青霉素注射液 + 双黄连注射液 0.9氯化钠注射液 微粒数多于分别加入法 数十 倍 n 加药方法不同对微粒的影响 混合后 复方丹参注射液 川芎嗪注射液 棕色沉淀 5%葡萄
10、糖注射液 稳定 +稀释后再混合 4. 患者因素 4.1 个体差异 n过敏体质更易发生过敏反应 n清开灵针剂致ADR：有过敏史者占23%，其中中、重型 ADR占47%。 n易出现较严重ADR，尤其过敏性休克。 4. 患者因素 4.2 与原发病有一定关联 n有的注射剂的ADR是在一定的病理条件下发生的 n清开灵：CNS原发病发生CNS不良反应（31%）非CNS原发病者（3%） 原因：患CNS疾病时血脑屏障通透性增强，进入CNS药液增多。 n蝮蛇抗栓酶（抗凝、溶栓）：治疗脑血栓、心肌梗死，致脑梗死、急 性心肌梗死各2例。 原因：该制剂能溶解动脉硬化壁上的隐性血栓，使附壁血栓或动脉硬 化斑块脱落而流至
11、小动脉微血管网，从而引起基底节等部位的梗死。 5.1 合并用药 n合并用药出现的ADR，多较严重 n中西药注射剂混用死亡的重要原因 n鱼腥草死亡病例，无一例外都是中西药合用 5. 使用中的影响因素 n输液中联合用药易引起输液反应 n加入品种多的输液，内毒素含量增高，不溶性微 粒增加。 n多种药物并用不良反应发生率为：2-5种占4，6 -10种占10%，11-15种占28%。 n中药注射液合并用药多见 病例/处处 方 单单用合用 双黄连连 注射剂剂 4382份1.03 82.79 合用抗菌药药 复方丹参 注射液 397张张22.4 77.6 与不同药药物合用 n许多中药不能与抗生素联合使用 n清
12、开灵合并用药27%（36例/136例） 12例为混合应用，其中6例与青霉素混合输注 分开输注均未见ADR n复方丹参注射液低分子右旋糖酐中稀释后滴注，易引起 过敏性休克 n低分子右旋糖酐抗原 n两药配伍后的变化不明，合用后致过敏性休克机率增高。 n复方丹参注射液引起过敏性休克53例（19962005），死亡的4例 中，3例与右旋糖酐40合用。 与西药针剂配伍 （配伍禁忌） 中 药 注 射 液配 伍 药 物结 果 复方丹参注射液维维生素褐色沉淀 VitC有效成分降低 穿琥宁注射液环环丙沙星、氧氟沙星、培福新、硫酸妥布霉素、 白霉素等 沉淀 维维生素白色絮状物 葛根素注射液（普乐乐林） 5碳酸氢钠
13、氢钠颜颜色加深 刺五加注射液VitC有效成分降低 双嘧嘧达莫、维维拉帕米浑浊浑浊 ，沉淀 茵桅黄注射液 葡萄糖盐盐水或生理盐盐水有效成分含量降低 清开灵注射液 维维生素、葡萄糖酸钙钙、丁胺卡那霉素沉淀 双黄连连粉针剂针剂红红霉素红红霉素抗菌活性降低 复方葡萄糖注射液双黄连连有效成分含量减低 VitC双黄连连化学成分发发生改变变,维维生素含量降低 妥布霉素或氯氯霉素白色沉淀 复方大青叶注射液 复方氨基比林注射液降温作用减弱，毒性增强。 生脉、参附、鱼鱼腥草注射液等 氯氯霉素沉淀 5.2 用药剂量过大，浓度过高 例：清开灵注射液 n剂量与严重程度无关，与发生率有关 n浓度与ADR严重程度有关，与发
14、生率无关。 浓度越高，ADR越严重。（1 10稀释） 5.3 滴注速度 n滴速过快，短时间内输入的药量过大易引起ADR。 清开灵：儿童2040滴/ min；成人4060滴/ min 复方丹参针：心血管病人30滴/min 缓慢滴注 6. 其它 n处方过于复杂 n药味多，基础研究工作薄弱，成分不清，质量难控。 n109种中 n单味药59种（54.13） n50种多味药 2 味药，16 种（14.68） 3 味药，34 种（31.19） 最多 12 味药 n59种单味药注射剂涉及51种原料，非法定品种37；有的复方注 射剂6味原料中，非法定品种有4种。 n非法定品种，质量标准、化学成分、毒性大小等很
15、少有参考资料和标 准可依。 n难溶性的矿物质和富含异种蛋白的动物药以及树脂、树胶类药物 也成为开发热点，如石膏、蟾蜍、鹿茸、羚羊角、乳香等。 n生产所用组方与原组方有差异，药效及安全性对比研究缺乏。 n辅料等研究基础薄弱，有些辅料无注射用标准 n添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂、赋形剂等 n化学合成中 n药物本身的氧化、还原、分解、聚合等 杂质 过敏原 物质 鱼腥草：聚山梨酯80（吐温80）轻度溶血 穿琥宁： 亚硫酸盐：过敏性哮喘 琥珀酸酐：小鼠死亡、上呼吸道炎症、胃损伤 7. 未按中医理论辩证使用 辩证用药与病症表现的关系（急性脑梗死） 1. 辩证组：兼热象29例予注射用丹参，无热象16例予川
16、芎嗪注射液 2. 非辩证组：随机抽签分别给予注射用丹参或川芎嗪注射液（存在部分药证相符病 例） 1例非热象患者，使用丹参注射液后出现口淡不渴、手足不温、周身沉重、倦 怠嗜卧等不适。 3例热象患者，经川芎嗪注射液治疗出现不同程度面赤、口干多饮、口中异味 、烦躁易怒、失眠、小便短赤，大便秘结等不适，换用寒凉之品后好转。 两组治疗后评分比较 P均0.05 美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)、 简明精神状态量表(MMSE)、日常生活活动能力量表(MBI) 组别组别例数用药药前后中医证证候 NIHSS评评分MMSE、MBI评评分 辩证组辩证组 45下降P0.01升高P0.01改善 非辩证辩证 组组 40下降P0.01升高P0.01加重 王平平,高利,李宁等.辨证与非辨证使用中药注射剂治疗急性期脑梗死的对比观察.中国中西医结合急救杂志,2008,15(2)
