上海市骨关节疾病患者非甾体抗炎药（nsaids）不良反应流行病学研究

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1、复旦大学 博士学位论文 上海市骨关节疾病患者非甾体抗炎药（NSAIDs）不良反应流行 病学研究 姓名：施文 申请学位级别：博士 专业：药理学 指导教师：王永铭;程能能 20040401 论文独创性声明 本论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。论文中除 r 特别加以标注和致谢的地方外，不包含其他入或其它机构已经发表或撰写过的 研究成果。其他同志对本研究的启发和所做的贡献均已在论文中作了明确的声明 并表示了谢意。 作者躲超垒吼 论文使用授权声明 本人完全了解复旦大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留 送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可以公布论文的全部或部分

2、内 容可以采用影印、缩印或其它复制手段保存论文。保密的论文在解密后遵守此 规定。 作者签名：导师签名 日期 复H 人学牌十研究生毕业论文 f 一海市骨关节疚摘学者仆甾体抗炎药不良反麻流“病学研究 上海市骨关节疾病患者 非甾体抗炎药( N S A I D s ) 不良反应流行病学研究 中文摘要 为了探讨我国非甾体抗炎药( N S A I D s ) 不良反应( A D R ) 发牛的规律和特点， 我们对t 9 6 0 2 0 0 2 年的N S A I D s 不良反应报道相关文献进行了查阅，并参照国家 食品药品监督管理局( S F D A ) 不良反应监测中心的指导原则进行筛选，对符合标 准的

3、文献进行计量学分析。结果发现N S A I D s 不良反应的发生在不同性别和年龄 组无明显差别，大多在用药三个月内发生，以胃肠道损害最多，占5 7 8 ，其次 为皮肤及附件、呼吸系统、神经系统和肝脏。不良反应预后均较好，9 8 3 ( 2 0 4 8 2 0 8 3 ) 的患者可痊愈或好转，只有少部分患者留有后遗症或死亡。 鉴于文献源查询只能对N S A I D s 不良反应的既往发生情况作一概述，为掌握该 类药物不良反应的发生率、严重程度、相关危险因素、对生命质量( Q O L ) 的影响 以及药品经济学方面的信息，本研究依次开展了文献资料的m e t a 分析、N S A I D s 不

4、 良反应回顾性流行病学调查和前瞻性队列研究。 利用m e t a 分析的方法综合国内1 9 9 0 “ - 2 0 0 1 关于N S A I D s 疗效和不良反应的随 机对照研究文献1 9 篇。有效率统计累计入选病例共1 7 3 2 例，不良反应统计累计入 选病例2 9 2 5 例。结果发现不同类型的N S A I D s 的疗效和不良反应发生率存在较大 的差异。有效率：尼美舒利7 9 8 ( 7 5 7 8 4 ) 、布洛芬7 7 2 ( 7 0 7 8 3 8 ) 、双氯芬酸7 7 1 ( 6 9 2 - - 8 5 0 ) 、美洛昔康6 8 4 ( 5 92 7 7 6 ) 、萘丁美

5、酮6 6 7 ( 6 1 9 7 1 4 ) 、恶丙嗪6 5 8 ( 5 95 7 2 ) 、萘普牛6 4 5 ( 5 98 6 9 1 ) 。不良反应发生率：萘普生2 9 2 ( 2 4 8 3 3 6 ) 、尼美舒利2 0 2 ( 1 6 2 4 3 ) 、双氯芬酸1 9 3 ( 1 1 9 2 6 7 ) 、布洛芬1 6 7 ( 1 47 1 8 8 ) 、萘丁美酮1 6 3 ( 1 2 5 2 0 ) 、美洛昔康1 0 2 ( 4 2 1 6 2 ) 、恶丙嗪6 4 ( 8 9 1 6 7 ) 。 4 复lJ 凡学博士研究生蚌j 业论文 卜海市骨关节疾病患辅非甾体抗炎药小良反庶流行病学

6、硎宄 为了调查上海市长期使用N S A I D s 人群不良反应发生情况及相关危险因素我们 采用整群抽样、回剧! 性询问填表法，获取了l0 0 2 例患者的般情况、原发疾 病、疾病家族史、服用N S A I Ds 前生命质量评估、饮食习惯、牛活方式、 N S A I D s 服用、合并用药和不良反应发牛、治疗、预后等情况，并通过单因素和 多因素分析从中筛选N S A I Ds 的不良反应发生的相关因素。结果显示，患者 使用N S A I D s 均在1 年以上，A D R 发生率较高为3 08 4 8 I ，主要为胃肠道利 中枢神经症状及皮疹，严重 i 良反应约7 ，不良反应预后较好。不同N

7、S A I D s 的 危险渊素不尽相同，但“N S A I D s 诱发的不良反应家族史”在美洛昔康、双氯芬 酸、尼美舒利、萘丁美酮四组中均与不良反应的发生密切相关，为一重要的危险 因子。 萘丁美酮组1 4 5 例，其中发生不良反应4 9 例( 3 3 8 ) ，5 个因子 “N S A I D s 诱发的不良反应家族史”、“情绪变化对生活和工作的负面影 响”、“家庭收入”、“对自己的健康负责程度”、“感觉生活有意义， 充满挑战”与不良反应发生相关。 布洛芬组4 4 7 例，其中发生不良反应1 4 4 例( 3 2 2 ) 。7 个因子“合并 用药史”、“吸烟”、“对无法改变的事情的接受程度

8、”、“服药前自身 健康的总体评价”、“可乐的服用时间”、“与服药以前半年的健康状况 比较”、“健康状况对活动的影响( 第1 主成分) ”、“个人财务压力对 生活的影响”与布洛芬不良反应相关。 吲哚美辛组4 3 6 例，2 1 2 例( 4 8 6 ) 发生不良反应。4 个因子“合并 药物治疗”、“饮酒史”、“来自于健康问题的何种程度的紧张或压力会影响 你的生活”、“与六个月前比较，服用N S A I D s 前的健康状况如何”与不良反应 发生密切相关。 双氯芬酸组9 2 6 例，3 8 4 例( 4 1 5 ) 发生不良反应。8 个因了“家庭 收入”、“服用双氯芬酸的时间”、“N S A I

9、D s 诱发的不良反应家族史”、 开始服药前身体和情绪问题对个人与家庭、朋友、邻居或同事的日常交 往的影响程度”、“开始服药前感到有活力的程度”、“开始服药前感到 5 复j I 大学博J 研究生毕业论文 卜海市骨关节疣病患者非l ；体抗炎药川；良反应流仃瓶学研究 沮丧的程度”、“开始服药前感到心情抑郁的程度”、“是否经历抑郁感 受，并足以影响自己的生命质量”与不良反应发牛密切相关。 尼美舒利组2 6 6 例，1 l9 例( 4 4 7 ) 出现4 i 良反应。4 个因子“合并 用药”、“弓服药前半年的身体状况比较健康感觉( 主成分值) ”、“健 康感觉( 丰成分值) ”、“N S A I D

10、s 诱发的不良反应家族史”与不良反应密 切相关。 美洛昔康2 4 8 例，9 2 例( 3 7 1 ) H 现一i 良反应。4 个因予“原发疾痫病 程”、“N S A I D s 诱发的= ；j f i 良反应家族史”、“协调冲突的能力”、“乐于迎接 挑战”与不息反应发生密切相关。 在回顾性研究的基础上，选择我国人群中最常用的双氯芬酸、萘丁美酮、 美洛昔康以及新型C O X 2 特异性抑制剂塞来昔布进行6 个月长期用药的安全性 和疗效观察，并对生命质量、药品经济学进行研究。4 0 6 名患者完成了6 个月的 疗程，其中双氯芬酸组脱落1 6 例( 1 2 2 ) 、萘丁美酮组脱落1 6 例( 1

11、 2 2 ) 、美洛昔康组脱落1 7 例( 1 1 8 ) 、塞来昔布脱落5 例( 9 1 ) 。病例脱 落多发生于治疗的前三个月。脱落原因在前三组主要是疗效不满意( 4 4 9 ) 利 不良反应( 3 8 8 ) ，而塞来昔布组脱落原因主要为费用问题( 8 0 ) 。N S A l D s 的不良反应常见于服药后前三个月内发生，4 组六个月累计不良反应发生率分别 为双氯芬酸3 1 9 、萘丁美酮1 9 9 、美洛昔康2 5 - 2 和塞来昔布7 3 。前3 组药物的不良反应发生率差异不显著( P O 0 5 ) 。采用C O X 比例风险回归模型，显 示有1 3 个变量是与N S A I D

12、 s 的不良反应发生相关的因素。N S A I D s 的临床有效率 与疗程呈正相关。治疗前四个月双氯芬酸、美洛话康、塞来昔布疗效优于萘丁美 酮。治疗第五、六月疗效无差异。治疗六个月总有效率分别为双氯芬酸6 88 、 萘丁美酮5 9 8 、美洛昔康6 7 6 和塞来昔布6 9 1 。 牛命质量研究表明，按分量表进行统计所得结果显示，四组服药前后除 “社会功能”的改变以及塞来昔布组服药前后“躯体角色”的改变上无显著 差异外，其他分量表各组服药前后均有显著差异：各分量表服药前后改变凹 组问无显著差异。按每个条目进行分析结果显示，双氯芬酸组在总体健康状 况的改善( 条目2 ) 、自我感觉身体疼痛改善

13、程度( 条目7 ) 以及Q O LS F 6 复I | 大学1 qL 研究L 毕业论文 卜海市骨关节疾病忠名非 i j 体抗炎药不良反应流行撕一F q , J f 宄 一3 6 量表总评分改善上优于塞莱昔布组( P 均小于0 0 5 ) 。临床控制者、 显效、好转、无效患者治疗前后生命质量的改变值依次为1 22 - + 64 、 92 6 4 、7 8 + 6 2 、一1 - 8 4 5 ，有显著差异( P 0 0 5 ) 13v a r i a b l e sa sr i s kf a c t o r sf o rA D R si n d u c e db y N S A I D sa r

14、ei d e n t i f i e db yC O X Sp r o p o r t i o n a lh a z a r dr e g r e s s i o nm o d e la n a l y s i s T h e e f f e c t i v er a t eo fN S A I D si s p o s i t i v e l y r e l a t e dt ot h ed u r a t i o no ft h et r e a t m e n tb y N S A I D s F o rt h ef i r s t4 - m o n t ht r e a t m e n

15、 t ，t h ee f f e c t i v er a t eo ft h ed i c l o f e n a cg r o u p ，t h e m e l o x i c a mg r o u pa n dt h ec e l e c o x i bg r o u pw a sh i g h e rt h a nt h a to fn a b u m e t o n e B u t t h e r ew a sn os i g n i f i c a n td i f f e r e n c ei n e f f i c a c ya m o n gt h e4g r o u p s

16、a f t e r5m o n t h t r e a t m e n t T h ea c c u m u l a t ee f f e c t i v er a t ew e r e6 8 8 f o rd i c l o f e n a G 5 9 _ 8 f o r n a b u m e t o n e 6 7 6 f o rm e l o x i c a ma n d6 9 1 f o rc e l e c o x i bf o rt h e6m o n t ht r e a t m e n t Q O Ls t u d ys h o w s t h a te x c e p tf o r “s o c i a lf