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1、课程内容,阐述抗生素的基本概念、分类、应用、药理学、抗生素的研究内容和趋势，然后概述整个抗生素的工业生产概况及总的生产工艺，并列举一些典型抗生素的发酵及提取工艺。 接下来，按照抗生素的完整的生产工艺流程，从种子制备、菌种选育、培养基、发酵工艺的控制、发酵后的处理等方面进行较为详细系统的学习。,总成绩为100分，其中试卷成绩占70%,平时成绩占30%。 试卷为百分卷，考试形式拟定为闭卷。最后折合70%计入总成绩 平时成绩分三个部分：出勤情况、课堂听课提问和专题小报告的完成情况，缺勤一次直接从出勤情况总分的10中扣除1分，最高扣除10分。课堂提问回答良好，加1分，主动回答且回答良好的加2分。专题小
2、报告完成质量较高、认真的加1分，不能按时完成或不认真完成的一次扣除1分,成绩组成,课程内容安排,Chapter 1. 绪论（3 classes） Chapter 2. 抗生素的作用机制（3 classes） Chapter 3. 细菌的耐药性（3 classes） Chapter 4. 抗生素药理学 （6 classes） Chapter 5. 菌种选育理论与技术（3 classes） Chapter 6.培养基、灭菌与染菌的防治（3 classes） Chapter 7. 发酵过程的控制（6 classes） Chapter 8. 抗生素产生菌的代谢调节控制（6 classes） Chapt
3、er 9. 发酵液的预处理和液-固分离（6 classes） Chapter 10. 溶媒萃取法提取抗生素（6 classes） Chapter 11. 离子交换法提取抗生素（3 classes） Chapter 12. 吸附法提取抗生素（3 classes） Chapter 13. 沉淀法提取抗生素（3 classes）,绪论,第一节 抗生素概述 第二节 抗生素发展史 第三节 抗生素的分类 第四节 抗生素的应用 第五节 抗生素研究的范畴及趋向 第六节 抗生素工业生产概况,第一章 概述,第一节 抗生素的定义和命名 一、“共生”和“拮抗”现象 拮抗现象是存在于微生物之间的普遍现象 抗生素就是拮抗
4、菌用来与别的微生物站斗的一种武器 二、抗生素定义的变迁及现代定义 早期定义：抗生素是微生物在新陈代谢过程中所产生，具有抑制它种微生物生长及活动，甚至杀死它种微生物的一种化学物质。 抗菌素 现代定义：抗生素是微生物所产生的能够在低微浓度下有选择地影响或杀灭它种生物机能的微生物的次级代谢产物及其衍生物。,具有抗菌、抗肿瘤、杀虫除草、抑制生物体中某些酶类的作用，有些还具有某些药理活性，如强力霉素镇咳；新霉素降胆固醇,7,现在： 来源：随着抗生素研究和生产的发展，新的抗生素的来源正在扩大。可以是微生物、植物（如蒜素、常山碱、黄连素、长春花碱、鱼腥草素等） 、动物（如鱼素、红血球素等） 。但抗生素的工业
5、化生产主要是来自微生物的大量发酵法，微生物是抗生素舞台上的主角。 作用对象：病毒、细菌、真菌、原生动物、寄生虫、藻类、肿瘤细胞等。因此不能把抗生素仅仅作为抗菌药物。,8,定义：虽然抗生素已被广泛使用，但是由于抗生素的多样性，关于抗生素的定义在专家中一直存在着分歧。 目前，一个大多数专家所接受的定义是：抗生素是由生物（包括某些微生物、植物和动物在内）在其生命活动过程中产生的，能在低浓度下有选择地抑制他种生物机能的低分子量的有机物质。 狭义的定义是：抗生素是低分子量的微生物代谢产物，能在很低的浓度下抑制其他微生物的生长。,9,掌握狭义的抗生素这个概念，需要把握以下几点： A、低分子量 分子量一般不
6、超过几千。如溶菌酶这类酶及其他复杂的蛋白质分子虽然也具有抗菌活性，但由于它们的分子量很大，因而在习惯上不将它们归入抗生素一类。,10,B、天然代谢产物 只有微生物的天然代谢产物才能称为抗生素，通过化学修饰的只能称为半合成抗生素，根据天然抗生素的结构完全采用化学合成方法制造的则称为全合成抗生素。 C、抑制其他微生物生长 是指抑制细胞的繁殖，因此是针对微生物群体而不是个别细胞而言的。这种抑制作用一类是永久性的，例如杀细菌剂和杀霉菌剂等可以将微生物杀死；另一类抗生素只能起到抑制微生物繁殖生长的作用，但不能将它们杀死。,11,D、低浓度 因为在高浓度下，即使是正常的细胞组分，如甘氨酸和亮氨酸，也会对细
7、菌的生长产生抑制作用。基于同样的理由，一些厌氧发酵产物，如乙醇和丁醇，虽然在高浓度下也有杀菌或抑菌作用，也不属于抗生素。典型的抗生素的抗菌活性非常高，只要在微摩尔甚至纳摩尔浓度时就会有显著的抗菌活性。,自从A. Fleming于1929年发现第一种广泛用于医疗上的抗生素以来，至今已找到1万种以上新抗生素（1984）和合成了7万多种的半合成抗生素，但真正得到临床应用的常用抗生素仅约五六十种。,三、抗生素的命名 1、根据产生菌命名：是最常用的命名法，即在产生菌的生物学属名或种名之后，加上“霉素”或“菌素”两字。例如：青霉素、链霉素、灰黄霉素、头孢菌素、多粘菌素等。 2、按化学结构与性质命名：多用于
8、化学结构明确的抗生素，例如：四环素、氯霉素、环丝氨酸、两性霉素等。 3、按发现产生菌的地点命名：如西伯利亚霉素、春日霉素、菲律宾菌素等。 4、按作用对象命名：如制癌菌素、制霉菌素、杀假丝菌素、杀原虫菌素、抗真菌素等。 5、其他：如反映时代特征命名的庆大霉素；表示发现单位的命名，北里霉素等。,第二节 抗生素发展史 一、抗生素时代的开创 1929年，Fleming 发现青霉素 Chain 和 Florey提取纯化了青霉素，并实现了青霉素的工业生产 二、抗生素发展的黄金时代 1943年，Waksman 发现链霉素,并根据自己的研究工作提出了一整套较为系统的如何从微生物中寻找抗生素的方法，这为以后有目
9、的的从微生物中筛选抗生素奠定基础。 在以后的20年内，陆续发现众多抗生素品种，并有不少应用于临床，造就抗生素发展黄金时代。 又分为两个时期： 1、传统抗生素的发展 2、半合成抗生素的发展,1、传统抗生素的发展 内酰胺类：青霉素、头孢菌素 氨基糖苷类：1943，Waksman发现链霉素；1957，Umezawa发现卡那霉素；1963年，Westein发现庆大霉素 大环内酯类：1952年，McGuire发现红霉素。 这三类抗生素及其它们的衍生物是目前临床是应用的主要抗菌抗生素。 除这三类以外，其它天然抗生素也不断被发现并有些应用于临床，如：1939年，发现第一个抗真菌抗生素-灰黄霉素，其后又发现了
10、制霉菌素和两性霉素B等；1947年，发现第一个广谱抗生素氯霉素；1948年，发现金霉素，代表四环类抗生素诞生，随后又发现土霉素、四环素；1957年，发现安莎类抗生素-利福霉素；1962年，发现林可霉素；1967年，发现磷霉素；1974年，我国发现具有独特结构的创新霉素； 目前，临床应用的大多数天然抗生素是在50-60年代发现的。,2、半合成抗生素的发展 临床上应用的抗生素有时存在以下一些问题：（1）耐药菌（2）过敏反应（3）毒性较大（4）活性较低等，迫使寻找新型药物。而对原有抗生素进行结构改造以获得更好的临床效果是研究的一个主要方向，因此抗生素发展到60年代，即进入了半合成抗生素的时代。,19
11、59年， 半合成青霉素包括：耐青霉素酶的甲氧苯青霉素、耐酶可口服和注射的苯唑青霉素、广谱的氨苄青霉素。 这些抗生素广泛应用于临床，预示着半合成抗生素的诞生。,酰胺酶裂解,6-APA（6-氨基青霉烷酸）,6-APA,各种半合成青霉素,青霉素G,真正将半合成抗生素推向黄金时期的是半合成头孢菌素类抗生素的出现。 半合成头孢菌素：如头孢噻吩、头孢唑啉、头孢噻肟、头孢他定等。 头孢菌素母核比青霉素母核可供化学修饰的部位多，对青霉素酶稳定，因此半合成头孢菌素的工作比半合成青霉素的工作更为活跃。目前临床已上市的有五六十个品种，为抗生素中最有潜力和最为广泛的一大类。,头孢菌素C,7-ACA（7-氨基头孢烷酸）
12、,7-ACA,各种半合成头孢菌素类抗生素,其他类别抗生素改造工作 半合成氨基糖苷类：由卡那霉素经改造得阿米卡星（丁胺卡那霉素）、阿贝卡星、地贝卡星等 半合成大环内酯类：有乙酰螺旋霉素、罗红霉素、阿齐霉素、甲红霉素等。对红霉素的结构改造工作最为活跃，在临床中具有较好疗效，如罗红、阿齐、甲红等，因为它们比红霉素具有更高的血药浓度、更长的半衰期和更好的生物利用度及独特的抗菌范围。,四环类抗生素：从土霉素和去甲基金霉素改造为脱氧土霉素（强力霉素）和二甲胺四环素。 抗肿瘤抗生素的结构改造：如何克服抗肿瘤抗生素的毒副作用是其结构改造的主要目标。如从柔红霉素经结构改造得阿霉素和表阿霉素，不仅将低原来的毒副作
13、用，其剂量也有所降低，已成为癌症化疗中首选药物。 抗虫抗生素: 阿弗米丁的半合成产品依弗菌素已被作为杀虫抗生素广泛应用于农业和畜牧业。,三、微生物来源的其它生理活性物质 酶抑制剂概念的提出：梅泽滨夫 酶动物和人体内产生的参与各种生命活动有关的酶。 研究小组研究发现乌苯美司（bestatin）是氨肽酶B和亮氨酸氨肽酶的抑制剂，并具有免疫调节功能（如恢复已经损伤的免疫功能、活化细胞毒吞噬细胞、刺激细胞介导的免疫性、增强IL-1和IL-2从巨噬细胞和脾细胞中释放）。 这一发现，震动了不少正在从事新抗生素筛选的研究人员，使他们从本质上开始真正认识到微生物的次级代谢产物不仅是作为抗生素可用于临床治疗，也
14、可被开发成各种药物应用于临床。 梅泽滨夫研究小组的工作开创了微生物药物的新纪元。,其它微生物药物举例： 洛伐他汀，普伐他汀：治疗高血脂症的有效药物（HMG抑制剂）。 环孢菌素A：免疫抑制剂 微生物药物：由微生物所产生的除抗感染、抗肿瘤以外的其它生物活性物质，如特异性酶抑制剂、免疫调节剂、受体拮抗剂和抗氧化剂等，其活性已超出了抑制某些生命活动的范畴，将这些药物统称为微生物药物。,四、我国抗生素事业的发展状况 1950年3月，上海青霉素实验所成立，并开始研制生产青霉素。1951年4月，试制成功第一支国产青霉素针剂。该项发明结束了中国不能生产抗生素的历史。1953年5月，上海青霉素实验所更名为上海第
15、三制药厂， 4个5吨发酵罐，这是我国自行设计的第一座抗生素生产专业工厂。,1964年，建立华北制药厂，最大的联合制药企业。 四环素盐酸盐被誉为“中国黄” 截止1996年上半年，总计127个品种生产，总产量近几年3万吨，约占世界抗生素产量的1/4。 农用抗生素研究生产也获得了可喜的成绩，灭瘟素、春日霉素和有效霉素等。 目前生产水平同西方发达国家相比，还存在很大差距。已成为许多中抗生素原料药的生产基地，但研发水平还很缺乏，多为仿制产品。,第三节 抗生素剂量表示法及抗菌谱 使用剂量不足，达不到抑菌能力，使用剂量过高，会产生毒副作用，且引起病原菌的耐药性。 一、抗生素剂量表示法 抗生素应用时剂量小，因
16、此除重量外，常用特定的效价单位表示 （1）稀释单位：无法制得纯品，最初的表示方法，一定基于稀释法定的基准单位。 一个青霉素的效价单位：为能在50mL肉汤培养基中完全抑制金黄色葡萄球菌标准菌株的发育的最小青霉素剂量。 一个链霉素效价单位：能在1mL肉汤培养基中完全抑制大肠杆菌（ATCC9637）发育的最小剂量。 效价单位：每ml或每mg样品中所含某种抗生素有效成分的多少。效价是衡量抗生素有效成分的尺度，也是衡量抗生素性能的标志。,26,（2）重量单位：以抗生素的有效成分（生理活性成分）的重量作为抗生素的基准单位。（大多数使用） 一般定义1mg=1400单位。对于各种酸、碱、盐，指定其中的一个。如链霉素、氯霉素等以游离碱计，又如金霉素、氯霉素以盐酸盐计。 例1：1mg硫酸链霉素的效价 链霉素(SM)效价：规定凡能抑制1ml肉汤培养基中生长的E.coli的最小SM浓度为一个SM效价单位。 1mg SM的效价为1000 u。 =1400580.1( 链霉素碱的分子量) / 728.1(硫酸链霉素的分子量) =798U (实际上使用的要求必须大于720U） 例2
