《一种新型可降解高分子血管外支架的制备及抗移植静脉再狭窄的研究》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种新型可降解高分子血管外支架的制备及抗移植静脉再狭窄的研究（158页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、 ll、0?lvp D ，_ 目录 中英文摘要3 缩略语注释9 前言10刖百l 第一部分可降解高分子共聚物P o l y ( E C - C L ) 的制备及性能测试1 1 材料与方法1 1 结果15 讨论2 5 结论2 8 第二部分可降解高分子材料P o l y ( E C C L ) 生物相容性研究2 9 材料与方法2 9 结果一3 6 讨论4 4 结论4 5 第三部分含紫杉醇P o l y ( E C C L ) 血管外支架的制备及体外试验4 6 材料与方法4 7 结果”5 4 讨论6 4 结论6 6 第四部分含紫杉醇P o l y ( E C c L ) 血管外支架抗移植静脉再狭窄的研
2、究6 8 材料与方法6 9 结果7 5 讨论一8 3 结论8 4 全文结论8 5 备注8 6 参考文献8 7 综述一移植静脉再狭窄机制及防治的现状及进展9 6 综述二生物可降解高分子材料研究的现状及进展一1 2 7 附录一15l 致谢1 5 5 2 1 一种新型可降解高分子血管外支架的制备及抗移植静脉再狭窄的研究 摘要 虽然自体大隐静脉是最常用的动脉旁路术血管移植物，但是移植静脉的远期 通畅率不甚理想。目前的一些干预方法，如药物、血管吻合口外支架等，已经能 够起到定的防治移植静脉血栓形成和内膜增生效果。内膜增生是移植静脉闭塞 的主要病因之一，而动脉的血流动力学环境是移植静脉内膜增生的始发因素。
3、在 动脉环境中，移植静脉管壁的径向压力和轴向剪切力都比原静脉环境大幅增高。 虽然轴向的剪切力能够抑制移植静脉的内膜增生，但是管壁压力的急剧升高对移 植静脉内膜增生的促进作用更加明显。根据L a p l a c e 定律，静脉管壁承受的压力 跟管壁的直径呈正相关。因此通过在移植静脉外使用血管外支架，则有助于防止 移植静脉壁扩张导致的管壁径向压力过度升高促发的静脉内膜增生。目前研究认 为能够抑制和拮抗移植静脉内膜增生的血管外支架应该满足以下几个要求：( i ) 血管外支架的降解速率应该能够调节；( i i ) 能够为移植静脉提供足够的支撑强 度；( i i i ) 不能影响组织活性和功能。在本研究
4、中，我们制备了一种能够满足以 上要求的新型生物可降解高分子材料P o l y ( E C C L ) ，并通过静电纺织技术制作了 用于包绕移植静脉含紫杉醇的P o l y ( E C C L ) 血管外支架，最后我们通过动物实验 评价了含紫杉醇的P o l y ( E C C L ) J I I t 管外支架抗移植静脉再狭窄的作用。 第一部分 可降解高分子共聚物P o l y ( E C C L ) 的制备及性能测试 目的：合成一种力学性能可调控的新型生物高分子材料P o l y ( E C C L ) 。方法：通 过稀土配合物N d ( D B M P ) 3 催化碳酸亚乙酯和C L 开环共
5、聚合。1 HN M R 检测聚 合物化学结构，X R D 检测了共聚物的结晶度，D M A 检测了共聚物的热学和力学 性能。结果：1 HN M R 检测发现聚合物没有发生E C 单体的均聚合和脱C 0 2 副 反应发生，所得共聚物为无规共聚物；X R D 检测发现E C 的含量越高P o l y ( E C C L ) 的结晶度越低；较之聚己内酯，D M A 检测发现P o l y ( E C C L ) 玻璃 化转变温度( T g ) 为3 5 6 0 C ，熔点4 4 5 。c ；拉伸测试检测发现随着E c 含量的增加， P o l y ( E C C L ) 刚性的模量和强度指标大幅下降
6、，而断裂伸长率大幅增加。结论： P o l y ( E C C L ) 是一种力学性能可调控的新型可降解高分子材料。 第二部分 可降解高分子材料P o l y ( E C C L ) 生物相容性研究 目的：评价町降解高分子材料P o l y ( E C C L ) 的生物相容性。方法：P o l y ( E C C L ) 薄膜和浸提液进行细胞粘附试验、细胞增殖实验、溶血试验、L D H 释放实验、 M T S 细胞毒性试验和肌肉植入试验、皮下植入试验、全身毒性试验和犬主动脉 植入试验。结果：细胞粘附试验提示P o l y ( E C C L ) 薄膜细胞粘附性较聚苯乙烯 差，E C 含量高的
7、P o l y ( E C C U 细胞粘附性高。M T S 细胞毒性试验，实验组吸 光度较阴性对照组无明显升高，P E C 含量1 0 的P o l y ( E C C L ) 细胞粘附性。 2 人工合成的生物降解高分子材料P o l y ( E C C L ) 具有良好细胞相容性、 组织相容性；P o l y ( E C C L ) 的血液相容性有待进一步改善。结合P o l y ( E C C L ) 具有可控热学、力学性能和降解时I 日J 的特点，P o l y ( E C C L ) 足一种性能优良 的生物医用材料，具有广阔的，j i 物医学应用前景。 4 5 复旦大学博士论文 第三
8、部分 第三部分可降解含紫杉醇l o l y 0 c C L ) 血管外支架的制各及体外试验 前言 血管外支架的研究由来已久并取得了阶段性的进展。血管外支架较之于血 管内支架，具有不影响血流动力学，不直接接触血液，不压迫血管内膜，造价便 宜的特点，适合在静脉移植动脉旁路手术时开展。早在1 9 6 3 年，P a r s o n n e t 报道 了血管外支架能防治移植静脉的过度扩张。1 9 7 8 年，K a r a y a n n a c o s 发现血管外 支架能抑制移植静脉管壁的增厚，同时发现了内、中膜的总厚度与移植静脉的滋 养血管成反比。1 9 9 3 年，V i o l a r i s
9、 在移植静脉外放置了P T F E 限制性支架，发现 虽然限制性支架虽然能够抑制移植静脉中膜的增厚，却也促进了血管内膜的增生 和管腔狭窄。1 9 9 6 年，I z z a t 使用具有一定弹性孔隙更大的涤纶和P T F E 对比做 移植静脉的外支架，发现非限制性的血管外支架更能显著地抑制内膜增生，增加 管腔横截面积。2 0 0 0 年，B u l b u l i a 用可生物降解的血管外支架包裹于移植静脉外， 发现能够保持血管内皮细胞的完整，减轻中膜增生【67 1 。而且使用可降解材料避 免了异物永久性存留的副作用。2 0 0 2 年，S t o o k e r 在移植静脉外喷涂纤维蛋白胶，
10、 对血管外支撑也起到了一定的作用f 6 8 1 。2 0 0 5 年，唐剑飞等利用乙丙交酯制作的 血管外支架用于移植静脉外，发现能抑制内膜增生，同时发现移植静脉外有大量 新生血管，表明可降解支架没有影响移植静脉滋养血管的形成。但也发现聚乙丙 交酯降解后局部有淋巴细胞、巨噬细胞的浸润，并归因于聚乙丙交酯酸性的降解 产物。 虽然单纯血管外支架被证实有抑制移植静脉再狭窄的作用，但是现有的血管 外支架还有很多的缺点。首先，非限制性血管外支架被证实会抑制移植静脉滋养 血管的形成，促进内膜增生；不可降解的血管外支架可能有长期的异物副作用。 同时，采用模塑方法构建制作支架模型不能保证药物包埋的均匀性，在较高
11、的模 塑温度下抗血管增殖药物会失活、变性。并且模塑方法构建的支架很难做到不同 部位具有均匀的理化性能，因此在体内降解时容易出现早期断裂。此外模塑方法 构建的支架表面粗糙，容易导致化学试剂的残留，并限制了以后用于血管内支架 应用的可能。另外，血管外支架包埋药物的最佳浓度尚不清楚，需要进一步研究。 通过实验研究目前认为紫杉醇、雷帕霉素、雌激素有不同程度的抑制血管内 膜增生的功能，同时紫杉醇、雷帕霉素还具有抑制血管平滑肌细胞增殖的效果 【_ 7 0 】。雷帕霉素可使细胞周期所依赖的激酶抑制物增加，从而阻滞细胞周期所需 蛋白质的磷酸化，使细胞停止在G 1 S 的过渡期；紫杉醇主要通过将有丝分裂持 久地
12、阻断在中期向后期过渡而抑制细胞增殖。目前冠状动脉内药物洗脱支架的使 用，明显降低了冠状动脉再狭窄的发生率，同时避免了全身用药的副作用。 复旦大学博士论文 第三部分 最常用的药物洗脱支架C y p h e r 支架和T A X U S 支架表面分别携带有雷帕霉素和 紫杉醇，研究也表明雷帕霉素和紫杉醇地洗脱支架具有明显的抑制血管内膜增生 的作用【7 2 , 7 3 】。但是目前的长期随访研究发现涂有抑制血管内膜增生药物的冠脉洗 脱支架虽然减缓了内膜的增殖，但是植入药物洗脱支架后出现血栓的机率高于普 通裸支架。目前虽然对其确切发生血栓的原因不清楚，但血管内支架植入后内膜 受压损伤，药物抑制内膜修复被
13、广泛认为是主要原因。 7 4 , 7 5 】如果把雷帕霉素和紫 杉醇用在血管外支架上缓慢释放，并利用紫杉醇、雷帕霉素、雌激素的脂溶性在 局部组织扩散，从而抑制血管内膜增生可能同样具有抑制内膜增生的效果，而且 避免了血栓形成的风险。本部分研究内容着重构建了P o l y ( E C C L ) 的血管外支 架用的普通膜片和静电纺织膜片；研究不同E C 含量的P o l y ( E C C L ) 膜体外降 解规律；制备含不同浓度紫杉醇的P o l y ( E C C L ) 膜片及药物释放规律；探讨不 同种细胞在含紫杉醇浓度不同的P o l y ( E C C L ) 膜片上的生长规律。探索研究含 紫杉醇P o l y ( E C C L ) 血管外支架的构建的相关参数。 1 实验材料 1 1 实验用细胞 1 小鼠成纤维细胞株L 9 2 9 2 人J
