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1、艾滋病疗法评价及疗效预测的优化模型作者：喻伟 陶煜 常晴（2006年“高教”杯全国赛B题 国家二等奖）摘要本题是一个爱滋病疗法评价和疗效预测的优化问题。首先我们对附录中的大量数据进行统计分析，发现了CD4浓度、HIV浓度随时间变化的规律，并给出了反映该规律的二项式拟合曲线。问题一，通过建立比例函数模型，拟合出比例函数二次曲线，并利用微分求导，我们得出了最佳治疗终止时间；问题二，通过建立微分模型，横向比较四种疗法的CD4浓度-t曲线，我们确定了最优疗法（疗法4）并对其进行了评价和疗效的预测；问题三，通过建立概率模型，我们引入了一个机率因子，在问题二的基础上综合考虑了机率因子和药效对病人决策（选择
2、何种疗法）的影响。在探讨概率模型时，我们利用关联分析法构造了反映病人决策的综合决策函数从而确定了最优疗法（疗法3）并对其进行了评价和疗效的预测。最后我们得到如下表所示的结论：最佳治疗终止时间to问题1to=30.0444周问题2to=15.3750周问题3to=17.5920周预测治疗的效果普通个人患者测试终止时间tito在ti-to段继续治疗效果好，在to以后，继续治疗效果不好继续治疗效果不好，应终止治疗随后我们建立了包括三个定理的模型规划理论体系，并在此体系基础上建立了其它的组合用药数学模型，如“水闸门”模型、总分法模型和聚类矩阵和模型。 最后我们利用SPSS软件对数据进行了误差分析，考量
3、了问题一模型的灵敏度、稳定性，提出了此后的研究方向，并对模型进行了科学性分析，与实际情形进行了对比，此外还对模型进行了优缺点分析，给出了模型的使用说明。关键词： 疗效 拟合曲线 最佳治疗终止时间 最优疗法 概率模型一、问题的提出1.背景艾滋病(获得性免疫缺损综合症,英文简称AIDS)是当前人类社会最严重的瘟疫之一，从1981年发现以来的20多年间，它已经吞噬了近3000万人的生命。它是由艾滋病毒（人体免疫缺损病毒,英文简称HIV）引起的。这种病毒破坏人的免疫系统，使人体丧失抵抗各种疾病的能力，从而严重危害人的生命。人类免疫系统的CD4细胞在抵御HIV的入侵中起着重要作用，当CD4被HIV感染而
4、裂解时，其数量会急剧减少，HIV将迅速增加，导致AIDS发作。迄今为止人类还没有找到能根治AIDS的疗法，目前的一些AIDS疗法不仅对人体有副作用，而且成本也很高。许多国家和医疗组织都在积极试验、寻找更好的AIDS疗法。艾滋病治疗的目的，是尽量减少人体内HIV的数量，同时产生更多的CD4，至少要有效地降低CD4减少的速度，以提高人体免疫能力。2.问题现在得到了美国艾滋病医疗试验机构ACTG公布的两组数据。 ACTG320（见附件1）是同时服用zidovudine（齐多夫定），lamivudine（拉美夫定）和indinavir（茚地那韦）3种药物的300多名病人每隔几周测试的CD4和HIV的浓
5、度（每毫升血液里的数量）。193A（见附件2）是将1300多名病人随机地分为4组，每组按下述4种疗法中的一种服药，大约每隔8周测试的CD4浓度（这组数据缺HIV浓度，它的测试成本很高）。4种疗法的日用药分别为：600mg zidovudine或400mg didanosine（去羟基苷），这两种药按月轮换使用；600 mg zidovudine加2.25 mg zalcitabine（扎西他滨）；600 mg zidovudine加400 mg didanosine；600 mg zidovudine加400 mg didanosine，再加400 mg nevirapine（奈韦拉平）。试解
6、决以下问题：（1）利用附件1的数据，预测继续治疗的效果，或者确定最佳治疗终止时间（继续治疗指在测试终止后继续服药，如果认为继续服药效果不好，则可选择提前终止治疗）。（2）利用附件2的数据，评价4种疗法的优劣（仅以CD4为标准），并对较优的疗法预测继续治疗的效果，或者确定最佳治疗终止时间。(3) 艾滋病药品的主要供给商对不发达国家提供的药品价格如下：600mg zidovudine 1.60美元，400mg didanosine 0.85美元，2.25 mg zalcitabine 1.85美元，400 mg nevirapine 1.20美元。如果病人需要考虑4种疗法的费用，对（2）中的评价和
7、预测（或者提前终止）有什么改变。二、问题假设、名词约定及符号的说明1：基本假设（assumption）（1）药效只与患者体内的CD4浓度、HIV浓度有关；在检测期间，病人无影响健康状况的事件发生。（2）病人的年龄对疗效无影响。（3）各种药物数量充足，能够满足测试终止后对部分病人继续治疗的要求。（4）病人的经济状况服从正态分布；（5）本文测试者所得到的规律能代表该疗法的疗效。 2:符号说明：为了便于问题的表达和研究，我们用一些符号来代替问题中涉及的一些基本变量，如表1所示，其它一些变量我们将在文中陆续说明。表1 符号说明一览表符号单位意义t周时间变量周普通患者的测试终止时间（i代表不同的患者）周
8、最佳治疗终止时间周疗法j的最佳治疗终止时间（j=1,2,3,4）CD4浓度对t的函数HIV浓度对t的函数疗法j CD4浓度对t的函数CD4-t曲线拟合的二项式各项系数HIV-t曲线拟合的二项式各项系数分别表示4种疗法的费用，i=1,2,3,4患者支付某种疗法费用的倾向程度3.名词约定（1）疗法：不同药物的组合测试方案，具体如问题中各种药物的搭配服用方案。（2）疗效：患者体内的CD4浓度或HIV浓度大小，以CD4与HIV浓度的比值作为量纲。（3）最佳治疗终止时间：患者体内的CD4与HIV浓度比取极大值所对应的时刻。比如，当CD4与HIV浓度的比值所对应时刻小于极大值所对应的时刻时，可认为药效明显
9、，应继续服用；当CD4与HIV浓度的比值所对应时刻大于极大值所对应的时刻时，则认为服药效果不好，应选择终止治疗。（4）测试终止时间：患者测试终止时所对应的时刻。（5）典型患者：多名普通患者在相同时期内的CD4与HIV浓度分别取平均值，抽象为一个患者在不同时刻对应的CD4与HIV的浓度值，此患者系多名患者健康状况的代表。三、问题的分析与模型的准备1.基本思路（1）根据附件1的数据结果，以测试时刻为参考变量，逐步统计患者服药后的疗效规律。这主要包括CD4在不同时刻的浓度平均值和HIV在不同时刻的浓度平均值。（2）为确定最佳治疗终止时间，我们建立基于时间t的CD4浓度和HIV浓度比例函数模型，并求解
10、之。（3）根据得到的规律，在满足最大免疫力的前提下，计算出评价药效效果的函数极大值所对应的时刻。（4）根据附件2的数据，分类统计4种疗法对患者的治疗效果规律。（5）以CD4为参考标准的微分模型，横向比较4种疗法的的优劣，并对较优的疗法预测其继续治疗的效果，或者确定最佳治疗终止时间。（6）在考虑药物价格因素的前提下，仍根据附件2的数据和结果，评价4种疗法的优劣及预测（提前终止）最优疗法的效果。2.基本数学表达式的构建：（1）CD4细胞浓度（）的变化趋势：根据患者体内的CD4浓度水平，拟和出其与时间t的近似曲线，观察图一曲线，曲线接近于二次曲线或者正态曲线，但正态曲线反映的是多个患者在同一时刻的分
11、布规律，而二次曲线所反映的是单个患者在不同时刻的健康状况，因此采用二次曲线，并引用系数因子，来表示这一变化趋势：其中、为各项系数。（2）HIV病毒浓度（）的变化趋势：根据患者体内的HIV浓度水平，拟和出其与时间t的近似曲线，同理，观察曲线并引用系数因子，来表示这一变化趋势：其中、为各项系数。（3）实际服药效果约束：一般认为当0（0）时，CD4细胞浓度（HIV浓度）随时间而增加（减少），此时应继续治疗；当0）时, CD4细胞浓度（HIV浓度）随时间而减少（增加），此时应终止治疗。CD4细胞浓度不可能无限增大，HIV浓度也不可能无限减少。四、数据的分布规律及研究1.不同时刻t下典型患者的CD4浓度
12、如表2，表中列出了0到57周的统计数据，其中第13周，第19周的数据缺失，由于数据的庞大性，我们可以将其忽略不计。表2 不同时刻t时典型患者的CD4浓度测试时间t/周CD4（0.2个/ml）测试时间t/周CD4（0.2个/ml）测试时间t/周CD4（0.2个/ml）测试时间t/周CD4（0.2个/ml）086.0029715983010945160161.285711693112546140.2288.8170321024703137.7736181603352.7548214.54133.55841934106492145129.754120264358650546123.818221142
13、3655511097147.934422168.312537391.25528152.538523203.09383815753909173.281324179.724639213.65385411110157.225169.559340195.989455243.66671193.7526162.153841174.8235561041257.6271234289 57139132813843130.1667 1451.529125.444134根据上表，二项式拟合曲线如图1所示：图1 不同时刻t时典型患者的CD4浓度曲线与直方图从图中可以看出，曲线先增长，后降低，这和我们基本表达式（1）中
14、的二次函数是相符的。2.不同时刻t下典型患者的HIV含量如表3，表中列出了0到46周的统计数据，其中第13、15、19、30、35、36周的数据缺失，为整体考虑，我们也可以将其忽略不计。表3 不同时刻t时典型患者的HIV含量测试时间t/周HIV含量测试时间t/周HIV含量测试时间t/周HIV含量测试时间t/周HIV含量05.026269113.5252.529825392.72083315.092308123.86263.426087402.71071424.48145.25272.9413.11785733.072549163.15284.2423.32727343.24043517293.94434.453.09322183.2315.9442.763.154545201.7324.8454.373.080328
