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1、复旦大学 硕士学位论文 一种复方中药颗粒剂的研制 姓名：毛丹卓 申请学位级别：硕士 专业：药剂学 指导教师：裴元英 20040510 一种复方中药颗粒剂的研制 中文摘要 著名专家程孝慈主持开发的“程氏妇康宁”是在其国家发明专利 I i 】t t 整脉口服液的配方及工艺流程”( 专利号：Z L 8 8 1 0 5 3 6 5 1 ) 处方 的基础上，应用中医“异病同治”的特点，创新地用于治疗慢性子宫 颈炎和慢性盆腔炎，取得了良好效果。由于本病病程较长，易反复发 作，仅靠单纯外治法是不够的r 2 - 5 ，还须根据中医的整体观点，辨证 论治，治病求本，以内治法( 即中药内服) 配合外治法来调补脏腑
2、( 尤 重肝、肾、脾) ，调和血气，调理冲任( 中医对女性生殖生理范围的 概称) 【6 】，从而进一步提高治愈率与远期疗效，缩短疗程，降低复发 率，减少患者的痛苦。所以本课题应用药剂学工艺将其研制成复方中 药颗粒荆，以利于生产和方便患者使用。本课题主要包括以下四部分 内容： 一、提取工艺路线的研究 通过比较不同的加水量和蒸馏时间优选提取川芎挥发油的工艺， 处方中其他药材的水提和醇提用药效学抗炎作用为指标选择最有效 的提取方法。为了尽可能地保留川芎挥发油成分，提高制剂稳定性， 同时掩盖川芎挥发油的强烈气味，采用饱和水溶液法将其制备成D 一 环糊精包合物。通过正交试验筛选川芎挥发油D 一环糊精包合
3、物的包 合条件，并且建立紫外分光光度法测定p 一环糊精包合物中挥发油含 量的方法。 二、复方中药颗粒剂成型工艺研究 通过单因素试验，对影响颗粒荆质量的各种因素进行考察，筛选 出主要影响因素为：填充剂与主药的比例，作为填充剂的乳糖与甘露 醇的用量比，粘合剂的用量，并考察出其取值范围。以吸湿率和细粉 粗粒含量为指标采用正交试验筛选复方中药颗粒剂的优化处方，用多 种方法进行结果分析，确定因素的主次顺序及各因素的最佳水平组 合，获优化处方。用优化处方制备的颗粒剂工艺重演性良好。测定颗 粒剂的临界相对湿度值，供颗粒剂生产和包装时相对湿度控制的参 考，以避免吸湿使产品的含水量过高而影响质量。 三、质量标准
4、研究及初步稳定性试验 建立中药制剂质量标准中的鉴别和含量测定方法。以薄层色谱法 鉴别方中的丹参、赤芍、牡丹皮、川芎四味臣药。使用自制硅胶G 板，层析图显示分离效果佳，斑点清晰。 建立高效液相色谱法测定复方中药颗粒剂中丹参素的含量，采 用L u n aC l8 柱，乙腈一O 0 6 乙酸溶液( 4 ：9 6 ) 为流动相，检测波 长为2 8 0 n m ，丹参素在0 3 5 2 2 1 7 6 1u g 范围内线性关系良好，平均 加样回收率为9 2 5 8 ，R S D 为1 2 5 。方法灵敏度高，重现性好。 建立高效液相色谱法测定复方中药颗粒剂中芍药苷的含量。采 用K r o m a s i
5、 lC 1 8 柱，乙腈一水( 1 7 ：8 3 ) 为流动相，检测波长为2 3 0 n m ， 芍药苷在O 3 3 2 2 u g 范围内呈良好的线性关系，平均加样回收率为 l o o 5 l ，R S D 为4 4 l ，方法简便，快速，准确，重现性好。 对颗粒剂进行影响因素试验，加速试验和长期试验，考察其在各 种不同条件下的稳定性。高温和强光对颗粒剂的各项指标无明显影 响，高湿的环境对中药制剂的保存极其不利，易吸潮发霉，本实验中 采用了铝塑复合膜包封颗粒荆进行加速和长期试验。加速试验表明， 在温度4 0 ，相对湿度7 5 的条件下放置，颗粒剂的外观和丹参素、 芍药苷含量均符合规定；长期试
6、验表明，在温度2 5 ，相对湿度6 0 的条件下放置6 个月( 正在继续考察中) ，颗粒剂的外观和丹参素、 芍药苷含量无明显变化，说明基本稳定。 四、复方中药颗粒剂初步药效学试验 本文对复方中药颗粒荆的抗炎、止血及治疗细菌性盆腔炎作用进 行初步考察。采用不需要特殊设备，方法简便，见效快，用药量少， 且复制成功率高的耳廓肿胀法和毛细血管通透性试验来考察颗粒剂 的抗炎作用1 7 。结果表明，对二甲笨所致的急性耳廓炎症，颗粒荆低 中高剂量组及阿司匹林组均有明显减轻炎症肿胀度的作用，与空白对 照纽比较均有显著性差异( P B C 。由直观分析得制备包合挥发汕的最优条件为A 2 8 3 C I D l
7、322 川芎挥发油标准曲线的绘制 川芎挥发油乙醇液的标准曲线方程为C = 3 4 9 7 4 A + 01 0 2 ( r = O9 9 9 8 ) ，表 明川芎挥发油在1 05 3 1 5 u g m l 范围内吸收值对浓度呈良好的线性关系，见表 1 7 ，图1 2 。 夜1 7 | I 芎挥发汕浓度年l 嫂收们天系 C ( u m 1 ) 1 051 57 5 2 1 02 62 5 3 1 5 A 102 9 30 4 5 3 05 907 5 109 A 20304 5 40 5 8 8 07 4 608 9 9 A 30 2 9 9 0 4 5 305 8 807 4 8 0 9 0
8、 1 A02 9 704 5 305 8 9 07 4 80 9 0 R S D ( )I2 7 0 1 302 00 3 4 01 1 3 5 3 0 2 5 召2 0 o1 5 u 1 0 5 O 00 20 40 60 8 图1 2 川芎挥发油标准I | l 线 3 2 ，3 辅料二F 扰实验及回收率 图1 - 3f 一环糊精和川芎挥发汕的紫外扫描图 由图谱可知，B 一环糊精在2 7 1 n m 处几乎无吸收，表明辅料刺挥发汕的提取测 6 定基本无干扰。回收率结果见表I - 7 表1 7 挥发油定量方法回收率( n = 5 ) 挥发油平均回收率9 94 0 7 3 ，符合要求，表明用乙醇
9、作为提取溶剂测定包含 物中的油量是可行的。 3 24 包合物中挥发油的提取方法选择 采用不同的溶剂量和超声时问提取包合物中的挥发油，提取结果见表1 8 表1 8 包合物中挥发油的提取结果 整型堡婴坐! ! 塑兰堕婴尘业!堂曼垦! ! ! ! ! !垒：! ! 鱼业里! ! ! 塑! 1 2 52 04 92 05 2 901 0 0 8 + 4 04 9 5 05 2 100 9 8 7 6 0 4 905 2 8 0 1 0 1 0 5 02 0 4 8205 1 9 0 1 0 1 0 4 04 8 8 05 2 101 0 0 2 6 04 8 05 1 801 0 1 3 1 0 02
10、 0 4 8 905 3 6 0 1 0 2 6 4 0 4 8705 3 101 0 2 2 6 04 9205 3 9 01 0 2 5 结果表明不同乙醇用量和超声时间对提取包合物中的油影响不明显，2 5 m l 乙醇， 超声2 0 m i n ，已可以将包合物中的油基本提取完全。 33 工艺重演性结果 按最佳包合条件重复制备三批包合物，对含油量进行测定，计算包合牢，结 果如表1 - 9 。此实验结果表明该包合物的制备工艺重演性良好。 表1 - 9 包合物制备工艺重演性结果( n = 3 ) 一! 堕量 宣塑量! 翌型坐璺!垒金奎! 堑! ! 望鱼盒奎堑 1 0 1 0 3 4 0 0 0
11、 1 3 6 2 2 3 0 7 5 1 1 0 1 0 9 5 O 0 0 2 6 6 1 5 0 1 4 2 5 9 8 9 3 1 0 1 1 1 0 I ) 9 6 2 0 0 0 0 7 5 5 9 3 0 4 0 1 7 34 D S C 物相攀定 图1 - 4 表明，川I 芎挥发油和B 一环糊精物理混合物的D S C 曲线巾吸热峰的 峰位峰形与川I 芎挥发油、D 一环糊精大致相同，而包合物则与川芎挥发油、口一 环糊精的图谱明显不同，因此推断制备的包合物既不同于B 一环糊精，也不同于 物理混合物，而形成了一种新的物相。 35 半成品的制备 经优选的工艺条f l ：制得的浸膏粉与其他
12、药材及包合物混合得黄棕色略带芳香 味，易吸潮的粉末，供进一步制剂制备需要。 四第一部分小结 1 通过优选提取挥发油及水煎的： 艺，确定了合理可行的提取工艺路线。 2 建立紫外分光光度法测定1 3 一环糊精包合物中挥发油含量的方法。川芎 挥发汕在1 05 3 15 u g m l 范围内标准曲线方程为c = 3 49 7 4 A + 01 0 2 ( r = 0 9 9 9 8 ) 辅料对包合物中挥发油含量测定无干扰，平均回收率为9 9 4 07 3 3 采用饱和水溶液法制备包合物，井通过正交试验筛选川芎挥发汕1 3 一环 糊精包合条件。 4 对筛选出的优化包合条件重演性进行考察，结果良好表明优
13、化处方工 艺合坪。 第二部分复方中药颗粒剂成型工艺研究 本处方每F | 生药量，经提取精制后一般很难将出膏率降到1 0 以下，还需 加入一一定量辅料稀释方能制成稳定的制剂。如制成胶囊、片剂，由于服用量大而 影I 咖病人方便地服用，颗粒剂既保持了汤剂作用迅速的特点，又克服了汤剂J I 台i 用 州煎煮不便的缺点，且味道可【- _ = f ，体积小，服用、贮藏及运输均较方便，故选择 制成颗粒剂。 、材料j j 仪器 】I 利判 中药半成品( S M M )自制 乳糖中国医药集团上海化学试剂公司 甘嚣醇仙级中国医药集团上海化学试剂公司 I V l k ) 、微品纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、
14、木糖醇均为药用 规格。醋酸钢 、氯化镁、碳酸钢 、澳化钠、氯化钢l 、硝酸鲁 l 、乙醇均为分 析纯。 2 仪器 A I 1 2 0 0 电了天平M e t t l e FI “ 0 1 e d o 仪器公司 I B 3 0 2I 乜f 天平M e t t l e FT o l e d o 仪器公司 分样筛、标准筛上海新兴筛网五金公司 i 、实验力法 2 i 休r 1 I ：I r J 测定 采用吲定漏斗法：上下两个锥形漏斗( 7 0 0 ) 固定在圆形培养皿的中心点上 而，5 0 9 样- 霄由第一个锥形漏斗边上逐渐落入第二个锥形漏斗边上，再落入下面 的培养川【I ：，形成堆积体，通过此堆积
15、体高度h 利已知培养皿的半径r ，按t a n 0 = h r 公式，汁算休J E 角0 ，休止角愈小，流动性愈好。通常粒径愈小或粒度 分斫，宽的颗粒剂，其休止角愈_ 人，而粒径火匀匀的颗粒剂易流动，休止角小。 J ：l j 休l | 二纯小于3 0 。时流动性好小于4 0 。时可以满足生产过程中流动性的需要。 2 + 2l 贩湔百分率f l J i N 定【3 3 I 将底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器放入2 5 。C 恒温培养箱内2 4 h ，此 时干燥器内棚剥湿度为7 5 ，在已恒重的扁称量瓶( 不要瓶盖) 底部放入厚约 2 1 n m 粉术或颗粒，准确称重后置于底部盛有氯化钠过饱和
16、溶液的玻璃干燥器内于 9 2 j 恒温保存，定时称重，汁算得2 5 。C R l l 7 5 的吸湿百分率。 吸混百分家= ( I 吸湿后粉重一吸湿前粉重) 吸湿I j 粉重1 0 0 2 3 粒度测定【3 4 I 按药北2 0 0 0 版( 二部) 附录I xE 粒度测定筛分法，耿单剂量包装5 包，称 定m 量，留规定的药筛h 保持水平状态过筛，左右往返，边筛边拍打3 分钊，。 按药骢2 0 0 0 版( 一部) 颗粒剂通则，不能通过一号筛和能通过四号筛的颗粒( 粗 粒) 和粉术( 钏粉) 总和，不得过8 0 2 4 不同辅料对中药半成品吸湿性影1 1 I m 盼3 6 】 l D ( 已恒重的中药半成品，分别与恒重的乳糖、糊精、糖粉、甘露醇、木糖醇、 微黼纤维索、淀粉、可溶性淀粉按8 ：
