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1、,苯丙酮尿症 (Phenylketonuria,PKU),历史慨况,1934年Folling发现尿中苯丙酮酸而得名 1947年Jervis做苯丙氨酸负荷试验发现本病为肝脏苯丙氨酸代谢缺陷 1953年Bickel首次用低苯丙氨酸奶方治疗 1963 年Guthrie发明新生儿筛查方法 1983年Woo克隆PKU致病基因,概况,苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）为苯丙氨酸代谢途径中酶缺陷所致，因尿中大量苯丙酮酸代谢产物而得名。 常染色体隐性遗传 发病率1/11000 北方人群高于南方人群,后果：体内苯丙氨酸及旁路代谢产物大 量堆积，损伤神经系统； 大量苯丙酮酸及代谢产物苯乙酸、 苯
2、乙酸从尿中排出； 临床表现：智力低下、癫痫发作和色素减少；,发病机制,苯丙氨酸是人体八种必须氨基酸之一。正常儿童每日需要苯丙氨酸摄入量为200500mg，其中1/3合成蛋白质，2/3在肝脏代谢转化为酪氨酸。,苯丙氨酸代谢途径 经典型PKU（PAH缺乏）发病机制,苯丙氨酸代谢途径,苯丙氨酸,酪氨酸,PAH,BH4,多巴,多巴胺,BH4,黑素,去甲肾上腺素,肾上腺素,同型香草酸 （从尿中排出）,PAH 苯丙氨酸羟化酶,BH4 四氢生物蝶呤,经典型PKU（ PAH缺乏）发病机制,苯丙氨酸,酪氨酸,PAH,BH4,多巴,多巴胺,BH4,黑素,去甲肾上腺素,肾上腺素,同型香草酸 （从尿中排出）,苯丙酮酸
3、,苯乳酸,2羟苯乙酸,苯乙酸,经典型PKU临床表现,中枢神经系统症状：小头、智力低下，表情呆滞、语言发育落后、行为异常、多动，1/4可有癫痫发作，肌痉挛，少数肌张力增高或腱反射亢进； 外貌：毛发、皮肤、虹膜色泽变浅，蓝眼珠，湿疹，尿液汗液散发鼠尿臭味；,未经治疗PKU患者所生子女,小头畸形、智力低下、 生长落后、心脏畸形,诊断,PKU典型症状出现后，诊断并不困难，但为时已晚，因一旦出现症状，常表示脑已有不可逆的损害，失去治疗时机。故应强调症状前诊断，即宫内或新生儿期确诊，及时治疗。,新生儿期筛查 酶学诊断 血浆苯丙氨酸浓度测定 尿蝶呤图谱分析 尿筛查 DNA分析 血浆游离氨基酸分析 头颅 CT
4、和MRI 尿液有机酸分析 脑电图,新生儿期筛查,A: Guthrie细菌抑制试验（半定量测定） 喂奶三日，采集足跟末梢血，吸在厚滤纸上晾干，放在含变异枯草杆菌的培养基上培养。 阳性者（血苯丙氨酸0.24mmol/L），宜进一步测定血苯丙氨酸浓度以确诊；,酶学诊断,PAH仅存肝细胞，肝活检检测肝细胞内PAH活性， 临床少用 经典型PKU： PAH活性仅为正常04.4%； 高苯丙氨酸血症： PAH活性为正常1.5%34.5%；,血浆苯丙氨酸浓度测定,正常血phe浓度为0.060.18mmol/L(13mg/dL), 若血phe1.2mmol/L，可确诊PKU ； 若血phe浓度在0.241.2mm
5、ol/L之间，行苯丙氨酸负荷试验。 苯丙氨酸负荷试验：口服苯丙氨酸100mg/kg 结果判断： 血phe1.2mmol/L，为经典型PKU； 血phe仍为 0.241.2mmol/L，则为高苯丙氨酸血症。,苯丙氨酸负荷试验,尿筛查,对可疑的较大儿童进行初筛，特异性差； 尿三氯化铁试验：新鲜尿液5mL中加入 几滴10%FeCl3； 阳性：反应呈蓝绿色 尿2，4-二硝基甲苯试验（DHPH）试验： 阳性：黄色沉淀 阳性结果示往往为时已晚，失去治疗时机。,治疗,PKU为少数可治疗遗传代谢病之一，治疗年龄越小，效果越好（生后三周内治疗可有正常智力）:,低苯丙氨酸饮食 药物,苯丙低氨酸饮食,原则：确定诊断
6、立即停止天然饮食，以限制苯丙氨酸的摄入，为保证儿童正常生长发育需要，可按3050mg/(kgd)给予苯丙氨酸。 低苯丙氨酸奶粉：为PKU婴儿特制奶粉；随访血phe正常后可逐渐引入天然饮食，首选母乳。 引入其它食物：以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主。,控制： 血苯丙氨酸浓度0.120.6mmol/L； 低苯丙氨酸饮食控制持续到青春期后； PKUf妇女怀孕前应重新开始低苯丙氨酸饮食直至分娩，避免高苯丙氨酸血症影响胎儿（小头畸形、智力低下）。,食物中添加支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸 、异亮氨酸），可竞争性抑制苯丙氨酸进入脑，进而降低其对脑细胞的 毒性作用。,避免近亲结婚，杂合子之间不宜婚配 产前诊断：有PKU家族史的孕妇产前测羊水蝶呤含量；利用PAH基因的限制性片断长度多态性(RFLP)与PKU的连锁分析 新生儿筛查,预防,希望每一个家庭都拥有健康的宝宝 谢谢大家！,
