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1、中文摘要 本论文工作分为三部分: O r o s t a n a l 是2 0 0 1 年分离出来的一种海洋天然幽体。 以 猪去氧胆酸甲 酷为最初原料， 历经 1 4步完成目标分子的首次合成。其中，利用中性氧化铝促进的分子内醛醇缩合构 建母环的 6 - 5 - 6 - 5结构;利用 R o u s h反应构造出侧链的手性甲基立体中心;并通过 L o m b a r d o试剂完成a手性酮基的亚甲基化。 P h o r b o x a z o l e A ( 2 ) R o u s h s a s y m m e t r i c c r o t y l a t i o n t o c o n s
2、 t r u c t t h e c h i r a l m e t h y l g r o u p o f t h e s i d e c h a i n ; ( 3 ) L o m b a r d o s m e t h y l e n a t i o n o f t h e k e t o n e w i t h o u t r a c e m i z a t i o n o f i t s a c h i r a l m e t h y l . S e c o n d l y , t h e C 2 1 - C 2 7 s e g m e n t o f P h o r b o x a
3、 z o l e A t h e o t h e r w a s s y n t h e s i z e d f r o m V i t a m i n e C i n 2 0 s t e p s . T h e c o r r e c t c o n f i g u r a t i o n o f t h e c h i r a l h y d r o x y l g r o u p s c a m e f r o m t h e c h i r a l s t a r t i n m a t e r i a l a n d B r o w n s a s y m m e t r i c a
4、 l l y l a t i o n . Mo r e o v e r , t h e s i d e c h a i n o f P e l o rus i d e A i n c l u d i n g a c h i r a l c e n t e r w a s p r e p a r e d i n 7 s t e p s f r o m b u t y r i c a c i d . K e y w o r d s : A s y m m e t r i c S y n t h e s i s , O r o s t a n a l , P h o r b o x a z o l
5、e s , P e l o rus i d e A 中国 科学院上海有机化学研究所研究生学位论文 第一章 海洋天然出体O r o s t a n a l 的合成 第一节 概 述 蹈体化学是 一门比较老的学科，也是一门不断发展的重要学科。在它的发展 历史中，经历了2 0 世纪 5 0 -6 0 年代幽体口服避孕药的出现，6 0 年代后期和 7 0年 代前期当体蜕皮激素的发现，7 0年代维生素 D的活性代谢产物的发现，以及 7 0 年 代末和 8 0年代初幽体新型植物生长调节剂的发现等等。近年来，特别是 2 0世纪 9 。 年代以来，当体化学的发展更快，从植物和海洋生物中相继发现许多具有全新， 复
6、杂的结构特点的一系列m体皂普， 双凿体，多胺幽体和幽体多经基硫酸酷等化合 物，他们都具有独特的生理作用，主要表现在抗肿瘤和心血管、抗菌毒、抗放射、 抗衰老、止血、镇痛和消炎等方面。比如: 从海洋寄生虫 C e p h a l o d i s c u c g l o h r i s t 虫体内分离得到的天然产物毗嗦双幽体 C e p h a l o s t a t i n ll - 1 对小鼠 肿 瘤 细 胞P 3 8 8 有强 烈的 抑 制 作用， 由 于它 具 有 显 著的 生 物 活性与复杂独特的结构， 一时成为人们关注的焦点。 我所的田伟生小组早已开展双 踏体的合成研究工作，对它的合成已
7、 经胜利在望( 图I - 1 ) a 图 1 一 1 从南极海星中分离的多轻基幽 体A n t a r c t i c o s i d e s l 1 - 2 . 1 ，具有5 。 一 胆街烷一 3 (3 , 6 (3 , 1 5 (x , 1 6 (3 , 2 6 一 五醇骨架， 通过阻止细胞周期中的G , 期， 而显示出 对人支气管肺 的 非 小 细 胞 肺 癌癌细 胞 抑 制 作用; F a l l k n e r l 1 -2 6 从 菲 律宾 X e s t o s p o n g i a s p . ( H a p l o s c l e r i d a , P e t r o s
8、 i i d a e ) 中 分离到一种含有氨基硫酸酷和前所未有的 六元环醚键 的化合物H a p i o s a m a t e s A 比如， 近来神经当体的发展为研究脑科 学奠定了物质基础， 而作为良好亲脂性物质的幽体化合物还是药物突破血一脑屏障 等多种生理屏障的良好载体;胆固醇代谢紊乱是导致心脑血管等疾病的罪魁祸首。 近来的研究表明: 孤儿核受体肝X受体L X R s ( L X R a 和L X R 助 在调节胆固醇体内平 衡中起着关键作用1 - 9 1 . L X R a 受体介导一些体内 天然存在的“ 老的” 氧化当醇一一 c e r e b r o s t e r o l ,
9、2 4 S , 2 5 - e p o x y c h o l e s t e r o l 和2 2 R - h y d r o x y c h o l e s t e r o l 的 信号传递途径 1 0 。 而氧化街 醇c e r e b r o s t e r o l 和2 4 5 , 2 5 - e p o x y c h o l e s t e r o l 又能活化L X R s 受体。 最新的研究结果表明 1 . 1 1 :这些天然存在于体内的氧化当醇是L X R s 受体的直接配 体，同时它们也具有强效的降低胆固醇浓度的作用。由于人们发现L X R s 受体的直 接配体为c e
10、r e b r o s t e r o l 2 4 5 , 2 5 - e p o x y c h o l e s t e r o l 和2 2 R - h y d r o x y c h o l e s t e r o l ，使 这些“ 老的” 氧化街醇又焕发了青春并从新出现在带体研究的舞台上，并为人们所 重新认识， 同时又给人们提供了设计以受体为靶向的治疗胆固醇代谢紊乱的先导化 合物的参照基础，因此，高效合成这些化合物以及设计合成能够高选择性区分 L X R a和I , X R p 受体亚型的 类似物便成为人们研究的焦点所在。 神经幽 体的概念被 可 _ 式提出以来，神经昌体的研究已成为神
11、经生物学和神经生物化学的一个热门课 题 近十年来， 人们基本阐明了生物体内及神经系统内存在的多种神经奎体的生物 中国科学院上海有机化学研究所研究生学位论文 合成途径、 代谢过程、 相关的酶系统及其调节机制。 神经CC C 体在中枢神经调节中所 起的重要作用越来越为人们所重视。 随着神经w体神经调节机制的进一步阐明，以 及神经i 体及其代谢产物构效关系的进一步研究， 相信在被誉为“ 脑科学的二十一 世纪， 会有较好的发展， 这是m体化学研究的重要机遇。寻找专一性强、活性高、 低毒性的化合物用于某些神经系统疾病，如各种神经功能紊乱、 神经元损伤、早老 性痴呆等的预防和治疗，是当前及以后一段时期工作
12、的重点所在( 图1 - 5 ) 口 C e r e b r o s t e r o l 2 4 S , 2 5 - e p o x y c h o le s t e r o l 2 2 R - h y d r o x y c h o le s t e r o l 图 1 一 5 我国的昌体工业，其主要原料是薯预皂素。近五十多年的发展，生态环境的 严重破坏及政策上的人为因素， 使得薯预皂素这个凿体的植物来源日渐紧张。 解决 这个问题的方法是寻找其他植物资源或者寻找动物性来源。 我国是个家禽和家畜的 饲养大国， 从家禽和家畜的胆汁中可以提取大量的猪去氧胆酸和鹅去氧胆酸。比如 猪胆汁中含有大量的猪去
13、氧胆酸， 但大多均为提取胆红素后的下脚料而被废弃， 没 有得到充分利用，并造成极大的环境污染;其他家禽的状况也类似。因此， 利用猪 去氧胆酸和鹅去氧胆酸为原料来合成具有重要生物活性的街体化合物， 不管从学术 上还是实际应用上均有重要意义。 中国科学院上海有机化学研究所研究生学位论文 图 1 - 6 4先可以在一定程度上解决面临的幽体资源问题，而且对环境污染会有一定 的改善;其次，从理论上讲，猪去氧胆酸和鹅去氧胆酸由于其自身的结构特点，对 于合成众多的重要生物活性的w体化合物，具有灵活多变的特性。如猪去氧胆酸 A , B环的顺式结构和 3 (x , 6 (x -f l 基的存在，使得可以比较容易
14、地在母核 A , B环的 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 位引入新的官能团， 从而可以 通过不同的化学反应， 将猪去氧胆 酸和鹅去氧胆酸的A , B环转变成各种各样的A , B环结构，使得A , B环的改造灵 活多样，丰富多彩 ( 图1 - 6 ) 。又如:侧链五碳狡酸的存在，活化了2 2 , 2 3 位，又可 通过2 4 -梭基缩短或延伸侧链， 形成各种长度及带有各种基团的侧链结构( 图1 - 7 ) . 图 1 - 7 中国科学院上海有机化学研究所研究生学位论文 基于这种思想， 周维善小组从八一 I一 年代初开始一直致力于利用我国资源丰富， 其结构较易改造的猪去
15、氧胆酸和鹅去氧胆酸作原料合成具有生物活性的当体化合 物， 井在这方面取得了显著的成果。比如利用猪去氧胆酸和鹅去氧胆酸来合成油菜 出 醇内酷一 类物【 1 . 1 2 1 及维生素V D类化合物1 - 1 3 1 ， 合成脑幽 醇! 一 4 】 和角鳖多 胺 一 ， 5 将其转变成经济价值更高、药效更好的熊去氧胆酸 1 - 1 6 1 等等。 中国科学院上海有机化学研究所研究生学位论文 第二节 O r o s t a n a l 的分离、结构测定与生物活性 2 0 0 1 年，日 本的H i g u c h i 小组 一 ， 7 1在靠近一个日 本小岛的浅海中， 收集了 两千 克的名为 S .
16、h i w a s a e n s i s 的海绵。他们从中分离出3 . 6 m g的凿体化合物 O r o s t a n a l ( 1 - 1 ) 。通过多种核磁共振技术，如 H - 1 H C O S Y , T O C S Y , J S Q C - T O C S Y , H M B C 以 及I R , H R MS 确立了它的骨架结构。通过N O E S Y确立了幽体多环骨架的相对立 体构型， 而侧链 七C 2 5 轻基的相对构型则通过与己知化合物类比确认; 其绝对构型， 通过与结构类似物 1 - 2比较C D谱予以确定。O r o s t a n a l 的幽体 6 - 5 - 6 - 5并环结构在 天然产物中是不多见的，此前仅有的例子是 1 9 9 8年所报道的从一种台湾植物中分 离出 的 一组 化合 物 T a iw a n i a s t e r o l s A - D ( 1 - 3 -1 - 6 ) r 1 - 1 8 ) a O r o s t a n a l ( 1 -
