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1、血清基质金属蛋白酶研究在冠心病诊疗中的实际应用(一)【摘要】 目的 探讨血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)及组织型金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)水平改变在冠心病尤其是急性冠脉综合征(ACS)诊断、早期再灌注治疗中的实际应用。方法 用酶联免疫吸附法(ELISA)测定67例ACS患者外周血清MMP-9 、TIMP-1水平,比较急性心肌梗死(AMI)患者再灌注治疗前后其水平变化，观察4例早期静脉溶栓再通患者发病24h内自入院即刻每间隔2h两者水平变化。并随访。结果 ACS患者血清MMP-9水平显著高于SA组(6例)与正常对照组(10例)(P0.01);冠脉溶栓治疗前后MMP-9、TIMP-1
2、水平变化无统计学差异;4例溶栓再通患者血清MMP-9水平在发病12h出现峰值，与CK-MB峰值提前时间一致;左室节段运动、肌钙蛋白I(cTnI)与ACS患者MMP-9水平呈正相关(分别为r=0.244，P=0.016和r=0.319，P=0.001);总胆固醇(TC)水平(OR=0.432，P=0.039)、吸烟(OR=-0.971， P=0.017)与ACS患者院外不良心血管事件(MACE)直接相关。结论 ACS中，MMP-9的释放主要源于易损斑块或坏死心肌;MMP-9水平可作为预测易损斑块溃损或破裂、诊断ACS的血清标志物。 【关键词】 血清基质金属蛋白酶;急性冠脉综合征;易损斑块;再灌注
3、;预后易损斑块溃损或破裂是急性冠脉综合征(ACS)发生的主要始动机制。基质金属蛋白酶(MMPs)属于重要的蛋白水解家族，可降解以胶原为主的多种基质成分，在粥样硬化易损斑块肩部表达最活跃1，可使纤维帽崩解，斑块破裂。组织型金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)是MMPs的天然抑制物。研究表明，ACS患者循环血液MMP-9水平升高2，3，但TIMP-1水平变化报道不一3，4，而早期再灌注治疗对MMP-9水平的影响尚不清楚，其与冠心病预后的关系亦甚少报道5。本文检测67例ACS患者血清MMP-9、TIMP-1水平，其中4例急性心肌梗死(AMI)早期静脉溶栓再通患者还进行了MMP-9、TIMP-1及CK-MB
4、血清水平的系列测定，结果报告如下。1 资料与方法1.1 研究对象 ACS患者67例为2005年12月-2008年4月我院内科住院患者，男41例，女26例，年龄(64.710.9)岁，其中AMI 36例，不稳定性心绞痛(UA)31例。收集同期稳定性心绞痛(SA)患者6例，正常对照组10例。AMI、UA及SA患者均符合相应的诊断标准68。36例AMI患者中，静脉溶栓治疗21例，药物保守治疗15例。正常对照组经病史、查体、实验室检查排除心血管病、高血压或糖尿病等。所有入选者均排除肝肾功能异常、全身免疫性疾病、感染、外周血管疾病和肿瘤。各组在冠心病常见危险因素(包括年龄、性别、体质量指数、吸烟、高血压
5、、糖尿病等)方面(除脑卒中外)差异无统计学意义，见表1。1.2 标本的收集 AMI患者入院即刻发病后(4.63.1)h首次取血，次晨空腹发病后(19.65.3)h再取血;其中10例静脉溶栓患者入院即刻发病后(3.72.2)h首次取血，然后依次于发病10、12、14、16、18、20和24h再取血。UA患者入院即刻末次心绞痛发作后(13.410.3)h取血。SA患者和正常对照组空腹取血。血标本静置30min，离心(3000r/min,15min)取上层血清-40低温保存。1.3 MMP-9、TIMP-1及其他观察指标的检测 MMP-9、TIMP-1的检测采用酶联免疫吸附法(ELISA);所有入选
6、者均检测MMP-9，其中29例AMI、12例UA和11例SA患者同期测定血清TIMP-1水平。高敏C反应蛋白(hs-CRP)浓度测定采用ELISA法。心肌肌钙蛋白I(cTnI)浓度测定采用ELISA法，以0.1g/L为界，分为阴性组(cTnI0.1g/L)和阳性组(cTnI0.1g/L)。肌酸激酶同工酶(CK-MB)浓度测定采用免疫比浊法。表1 一般临床资料注：高胆固醇血症，2200mg/L;高LDL-C血症，1400mg/L;低HDL-C血症，350mg/L;*P0.051.4 随访 通过门诊复查、家访或电话随访67例ACS患者或家属。随访出院后0.540个月有无不良心血管事件发生(包括心绞
7、痛、心肌梗死、心力衰竭、PCI、冠脉搭桥、心源性死亡、复合心血管事件等)。1.5 统计学方法 应用SPSS11.5软件进行处理。计量资料采用(xs)表示,组间比较采用t检验或方差分析，治疗前后组内比较采用配对t检验;计数资料组间比较采用2检验;MMP-9水平与各变量的相关性采用Pearson或Spearman相关分析，不良心血管事件与各变量的相关性采用多因素Logistic回归;P0.05为差异有显著性。2 结果2.1 入院即刻血清MMP-9、TIMP-1水平比较 正常对照组、SA组、UA组、AMI组MMP-9水平依次增高，差异有显著性(P0.05或P0.01);TIMP-1水平在SA、UA及
8、AMI组有依次升高趋势，但差异无显著性(P0.05);MMP-9/TIMP-1比值在AMI组与SA或UA组间差异有显著性(P0.01)，见表2。表2 入院即刻血清MMP-9、TIMP-1水平比较注：*P0.05，*P0.012.2 AMI再灌注治疗前后血清MMP-9、TIMP-1水平比较 溶栓组内比较，治疗前后差异均无显著性(P0.05)，但再灌注治疗后MMP-9水平有增高趋势，TIMP-1水平有降低趋势,见表3。2.3 AMI溶栓再通患者发病24h内血清MMP-9、TIMP-1水平的系列变化 8个时间点均取血的10例溶栓患者，临床判断再通者9例,男4例，女5例，平均年龄(67.18.2)岁，
9、发病至溶栓时间为(5.21.5)h。其中，MMP-9水平在发病10h即显著升高，其峰值位于发病12h，与心肌损伤标志物CK-MB因再灌注成功峰值提前出现的时间一致;TIMP-1水平变化无统计学差异(见图1)。表3 AMI再灌注治疗前后血清MMP-9、TIMP-1水平2.4 ACS患者入院即刻血清MMP-9水平与冠心病危险因素、hs-CRP、cTnI、血脂标志物、纤维蛋白原(FIB)等的相关性 结果表明，左室节段运动、cTnI与MMP-9水平呈正相关(分别为r=0.244，P0.05和r=0.319，P0.01)，其他因素与其无相关关系(均P0.05)。2.5 随访结果 67例ACS患者失访4例
10、，失访率为6%，随访期间各种院外不良心血管事件(MACE)的发生情况见表4。2.6 ACS患者预后与冠心病危险因素及血清标志物的相关性 将各危险因素及MMP-9、hs-CRP等标志物作为自变量对随访MACE总合做Logistic回归分析，显示吸烟(OR=-0.971，95%CI：0.1700.841，P=0.017)、TC水平(OR=0.432，95%CI：1.0212.325，P=0.039)与之相关，不吸烟、胆固醇(TC)水平升高分别是MACE危险性增加的独立预测因素。同样分析上述自变量与随访心绞痛事件的相关性，显示TC水平(OR=0.521，95%CI：1.1002.580，P=0.01
11、7)与之相关，TC可作为该不良事件危险性增加的独立预测因子。表4 ACS患者不良心血管事件发生情况注：*再发心肌梗死3 讨论研究表明，人体粥样硬化易损斑块中主要位于斑块肩部的巨噬细胞和平滑肌细胞表达MMP-9增加，致细胞外基质主要是胶原成分降解增强，纤维帽崩解，斑块破裂1。ACS患者外周静脉和冠状窦MMP-9水平升高提示其参与易损斑块的破裂过程2，3。虽然动物实验显示AMI早期缺血心肌间质也释放MMP-99，但有学者同时从AMI患者罪犯斑块远端和冠状窦取血测MMP-9值，显示前者显著增高10，11，表明循环血液中MMP-9水平的升高主要源于罪犯斑块的破裂。本文显示ACS患者外周血MMP-9水平
12、显著增高，提示其可作为判断ACS的血清标志物。TIMP-1由结缔组织细胞及巨噬细胞合成,对胶原酶各成员、明胶酶、基质酶的活性均有抑制作用。病理状态下MMPs与TIMP之间的平衡被打破。Inokubo等3检测到ACS患者心大静脉TIMP-1水平伴随MMP-9的升高而升高,而Inoue等4及Manginas等12研究却显示ACS患者冠状窦TIMP-1水平无变化。本文血清TIMP-1水平无显著变化。本文9例AMI溶栓再通患者血清MMP-9水平在溶栓后明显升高，系列浓度测定显示其峰值与CK-MB同在发病12h出现，提示再灌注成功也可使MMP-9水平提前达到峰值，表明MMP-9主要来源于易损斑块或坏死心
13、肌，通过跨罪犯斑块导管分别抽取斑块近远端冠脉血测定其浓度可加以明确。文献报道，冠心病患者外周血MMP-9水平升高与吸烟、AMI病史及hs-CRP水平呈正相关，与院外致死性心血管事件密切相关，可作为判断冠心病预后的血清标志物5，而ACS患者MMP-9与cTnI水平的相关性仍然存在争议2，12。本文结果显示，ACS患者外周血MMP-9水平升高仅与cTnI水平和左室节段运动相关，与文献报道不全相同，其原因有待进一步探讨。此外，本研究随访的ACS患者心力衰竭、心肌梗死、心源性死亡或复合心血管事件的发生率都很低，尚无法进行统计分析。对MACE总合的危险性评估显示，TC水平升高是一个独立的预测因素;它也是
14、院外心绞痛事件的独立危险因素。而不吸烟的ACS患者MACE发生率升高，其原因有待探讨。无论是人体或动物模型，MMPs在心血管重构过程中都发挥重要作用。随着对心血管疾病发病机制的分子水平研究资料的不断积累，旨在改变不良病理进程的分子治疗策略正在进行当中。【参考文献】1 Galis ZS, Khatri JJ. Matrix metalloproteinases in vascular remodeling and atherogenesis: the good, the bad, and the ugly. Circ Res,2005，90:251-262.2 Zeng B, Prasan A,
15、 Fung KC, et al. Elevated circulating levels of matrix metalloproteinase-9 and -2 in patients with symptomatic coronary artery disease. Intern Med J,2007,35:331-335.3 Inokubo Y, Hanada H, Ishizaka H, et al. Plasma levels of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 are i
16、ncreased in the coronary circulation in patients with acute coronary syndrome. Am Heart J,2007,141:211-217.4 Inoue T, Kato T, Takayanagi K, et al. Circulating matrix metaloproteases-1 and -3 in patients with acute coronary syndrome. Am J Cardiol,2008,92:1461-1464.5 Blankenberg S, Rupprecht HJ, Poirier O, et al. Plasma concentration
