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1、血清PSA水平与前列腺癌的检测PSA是一种具有237个氨基酸残基的单链糖蛋白，分子量约为34 000，在功能上属于类激肽释放酶的一种丝氨酸蛋白酶。1971年首次发现于精液中，1979年Wang在前列腺组织中也分离出与其相同的糖蛋白，并命名为Prostate specific antigen(PSA)，即前列腺特异性抗原。1980年Papsidero建立了测定血清中PSA含量的血清学检测方法。目前，以单克隆抗体鉴别PSA分子上的抗原决定簇，其血清PSA的水平可用商业化的免疫组化药盒定量测定。在美国最常用的检测方法是Tandem-R PSA和Tandem-E PSA实验(Hybritech,Inc
2、,San Diego CA)以及IMX PSA实验(Abbott laboratories,Abbott Park,IL)。一、血清PSA水平用于前列腺癌检测的机理PSA是由位于前列腺腺泡和导管的上皮细胞分泌，在增生和癌变的前列腺上皮细胞内也有表达。正常生理情况下，前列腺特异表达的PSA通过导管分泌到精液中，其在精液中的浓度高于在血清中浓度的100万倍(0.55.5g/L vs 0.14.0g/L)。在前列腺的腺泡和导管腔与血液循环系统之间，存在着明显的组织屏障，当患有前列腺癌时，由于肿瘤细胞的异常生长会使这一自然屏障遭受破坏，PSA就会大量渗漏于血中造成血清PSA水平的大幅度升高。不同的研究
3、人员采用同一Tandem-R测试方法，检测了各个年龄组正常男性的血清PSA水平，根据所得平均值再加上两个标准差，最终采用血清PSA水平04.0g/L为男性正常值范围。目前，PSA被认为是肿瘤学上最有效的瘤标。受美国癌症协会和美国泌尿协会联合推荐，此方法已在前列腺癌的早期检测和普查中得到了广泛应用。二、临床和病理上影响血清PSA水平的因素尽管前列腺癌可使血清PSA水平大幅度提高，但其不是影响血清PSA水平的唯一因素。PSA的半衰期相对较长，为3.20.1天。在临床上，针对前列腺的操作常会造成血清PSA水平的变动。据Stamey等人报道：有些患者在接受前列腺按摩后，PSA值会上升1.52.0倍。考
4、虑PSA的半衰期，血清PSA水平的测定应在其处理前或后几天才会准确；组织活检也会引起血清PSA水平即刻上升，其平均值为7.9g/L，约需15天才能返回基值；经尿道前列腺切除(TURP)会引起PSA水平平均升高5.9g/L，约需17天血清PSA水平才能返回基值；血清PSA水平在前列腺切除手术后也需一段时间才能降为正常水平。研究还证实了DRE对血清PSA水平的测定无影响。在病理学方面，除了前列腺癌外，前列腺增生(BPH)、前列腺上皮内新生物(PIN)、前列腺梗塞、急性细菌性前列腺炎、急性尿路梗阻，也会引起血清PSA水平的升高。其原因可能是前列腺腔和附近毛细血管之间的组织屏障遭受破坏，使PSA渗漏入
5、血液中。三、增强测定血清PSA水平特异性的方法如上所述，血清PSA这一指标并不完善。据Catalona等人报道，以血清PSA浓度4.0g/L作为普查临界值，其假阳性率为65%左右。大约有25%30%BPH患者，血清PSA浓度4g/L。另外还有20%的前列腺癌病人血清PSA水平4.0g/L，即假阴性率为20%。为了提高PSA指标的特异性，以下四个方面的研究成果令人瞩目。1.PSA密度(PSAD)：基于Stamey的研究结果：平均1g前列腺癌组织产生的PSA 10倍于1g BPH组织产生的PSA；Balainan等人也证明：前列腺的体积与血清PSA水平是相关的。就此Benson等人提出了PSAD的
6、概念：血清PSA浓度与经直肠超声波(TRUS)测定的前列腺体积的比值。研究认为：PSAD可用于增加血清PSA检测的特异性，但有许多研究者的同类研究结果却证明了PSAD指标并不比单纯血清PSA指标更有效。其主要原因为：(1)用超声波测定患者前列腺体积，不同研究者之间存在着操作误差。(2)取样差异。2.PSA速度(PSAV)：PSAV指在一段时间内血清PSA水平的变化值。这一概念的提出是为了帮助医生利用此值区分BPH和前列腺癌及前列腺癌的恶化程度。其合理性在于，用随时序变化的PSA浓度来评估患者的病情，可避免考虑PSA浓度与前列腺增生组织和癌变组织的体积，癌分化程度之间的相互关系。因为当良性或癌上
7、皮细胞数目增加时，血清PSA浓度都会增加；在前列腺的体积相等时，低分化的癌变细胞会比高分化的癌变细胞产生的PSA少。这些病理变化用单一的PSA值来解释是很困难的，而PSAV值可直接反映前列腺的病理变化。Carter的工作表明，BPH和前列腺癌患者之间的PSAV值存在显著的不同。前列腺癌的PSAV值前列腺增生的PSAV值正常对照组的PSAV值。采用年增长率0.75g/L的PSAV值检测前列腺癌，其灵敏度达到75%，检测BPH和对照组的特异性分别为90%和100%。Catalona和Oesterling等研究结果也证明了PSAV值是检测前列腺癌的有效指标，但尚需进一步的研究以确定临床应用的临界值。
8、3.年龄特异PSA参考值：从长期的观察中，人们发现血清PSA值随着年龄的增长而增加。这一点提示人们，单纯以一个标准的血清PSA临界值用于所有年龄组的男性是不恰当的。Oesterling和Dalkin的研究小组在研究了大量病例的基础上证明了血清PSA值和年龄、血清PSA值和前列腺体积、PSAD和年龄之间高度相关，并在此基础上提出了因年龄而异的血清PSA正常值范围。Oesterling等人定义的血清PSA值：40岁的正常男性为0.02.5g/L，50岁为0.03.5g/L，60岁为0.04.5g/L，7079岁为0.06.5g/L。Dalkin等定义的血清PSA正常上限值较Oesterling的为
9、高。年龄特异的PSA值的制定支持者认为：对不同年龄组男性前列腺癌的检测应有不同的侧重，对年轻的普查对象应着手提高诊断的灵敏度，因为年青人的生命期望值大，对这类人群应尽早发现前列腺癌，而对年老者来说更应提高诊断的特异性，减少假阳性活检人数和临床上无症状老年患者的检出。但也有少数研究者提出反对意见，Ruth认为在年老人群组中运用年龄特异PSA值，虽然能提高诊断的特异性，但不可避免地使检测灵敏度有所下降，而年老人群是前列腺癌的主要发病人群，有些年纪较大的前列腺癌患者，若以4.0g/L为标准，则可被检出，而以年龄特异值6.5g/L为标准则被遗漏。研究认为在人群中使用PSA 4.0g/L作为普查标准较之
10、年龄特异PSA值更为保险。Kirollos验证了年龄与血清PSA值的相关性，首次提出了年龄和血清PSA值相关性是随年龄增长而变化的。在年轻患者中年龄与PSA是显著相关的，而在较大年龄者中则为不显著相关，在小于60岁的人群中随年龄的增长PSA值相对有规律地增长，而在6065岁以上的人群中此规律性不强或不存在规律性。这种相关性的缺乏也表明有其它内在的因素起作用。研究者发现已知的BPH生长速率与这一模式相似：前列腺增生在年轻患者中有较高的生长速率。据报道，3150岁之间的患者前列腺体积在45年内可增大一倍，年龄段在5170岁之间前列腺体积增大一倍则需10年时间，大于70岁的患者前列腺增生速率极为缓慢
11、。这为年龄与血清PSA相关性的偏差提供了很好的解释。4.游离PSA和总PSA的比值：1991年，文献报道了在血清中存在着不同分子形式的PSA，血液中的PSA主要以与1-抗糜蛋白酶(ACT)或2-巨球蛋白(AMG)结合的复合物形式存在，ACT和AMG是两个主要的细胞外蛋白酶抑制剂。游离的PSA可能有五个主要的抗原决定簇，ACT仅封闭PSA上的一个主要决定簇。因此血清中的PSA-ACT结合形式很容易用免疫组化方法测定，而AMG则封闭了PSA上的所有主要的抗原决定簇，所以PSA-AMG结合形式不能再发生免疫学反应，从而不能被检出。据文献报道，在前列腺癌患者血液中游离PSA和总PSA的比值显著低于BP
12、H患者。研究结果证明：PSA值在2.510.0g/L范围内应该作游离PSA百分比的测定，这样可以大大提高诊断的灵敏度和特异性，避免不必要的重复活检。但目前尚无足够的资料确定一个应用于临床实践的临界值。研究发现，临界值的确定受多种因素的影响：如总PSA水平、前列腺的体积等。据报道，前列腺体积40ml者，采用游离PSA百分比为13.7%的临界值，可测定90%的前列腺癌患者，排除76%的阴性活检，对较大腺体者，临界值宜用20.5%，至少能检出90%的前列腺癌患者，排除38%的不必要的活检。以上四种指标在提高血清PSA值诊断的特异性上各具优劣：PSAD指标受超声波测定前列腺体积准确度的限制，不同研究者
13、的研究结论出入很大。如果能准确测定前列腺中BPH和前列腺组织各占的百分比，考虑两者对血清PSA水平的不同影响，那么PSAD指标检测的特异性就会大大加强；PSAV指标在判断癌的发生及发展上具良好的预测效果，但必须保证所测定PSA值的变化是前列腺的病理变化引起的，而不是由于实验条件、操作者的变换引起的，而要保持前后测定条件的一致性是比较困难的；应用年龄特异的PSA值参考范围可提高低年龄组前列腺癌患者的检出率，但可能延误6073岁老年组可治性前列腺癌的医治。而且血清PSA水平随年龄的增长而上升的幅度是变化的，所以年龄特异PSA参考值应需进一步修正；应用游离PSA和总PSA比值，对前列腺癌检测的特异性
14、和灵敏度均有一定的提高，特别是对临床上血清PSA值为2.510.0g/L的患者尤为明显，但目前尚不能确定一个可供临床应用的准确临界值，尚需进一步研究。四、血清PSA测试与前列腺癌普查PSA测定在西方已经历了10余年的实际应用，人们不禁要回过头来重新审视一下PSA普查的意义，目前对PSA普查持两种不同的评价：支持者认为PSA是一个有效的普查工具。活组织检查指示，在PSA值升高的男性中约有1/3患有前列腺癌；PSA的早期检测使得前列腺癌患者的治愈率提高了一倍；而在采用PSA测试之前，约有2/3的前列腺癌患者在被确诊时癌细胞已扩散到前列腺之外。批评者认为，大多数前列腺内的癌细胞增殖不会导致严重的疾病
15、或死亡，在年龄超过50岁的男性中有1/3患有某种类型的前列腺癌症，其中仅仅有大约3%的人会因此死亡。而且对前列腺癌症的治疗，一直是医学上有争议的课题，人们难以将迅速扩展的恶性肿瘤和不会发生转移的恶性肿瘤区分开。另外，批评者还担心对于因PSA值升高而进行活体检查的其余2/3男性而言，不但要经受无谓的压力和焦虑，还要承担受感染的风险。目前，PSA的测试在降低前列腺癌死亡率价值方面的研究还在进行，其最终的得失尚需时间来证明。在一项具有前瞻性的研究中，June等人提出血浆IGF-1(类胰岛素生长因子-1)的水平与患前列腺癌的危险性呈显著正相关。IGF对前列腺上皮组织细胞有促分裂和抗凋亡的作用，其在血浆中的水平个体间的差异极大。资料表明，血浆IGF-1水平处于最高四分位数的男性较之IGF-1水平处于最低四分位数的男性发病的危险性要高出4.3倍(95%可信区间为1.810.6)，因此认为血浆IGF-1在前列腺癌预测上是极有价值的标志物，而且血浆中IGF-1水平与前列腺癌的预测的相关性独立于PSA的检测，血浆IGD-1水平与血清PSA测试联用较之单独使用PSA血清测试有更准确的诊断价值。作者单位：300071 天津，南开大学分子生物学研究所 (收稿：1997-09-11修回：1998-06-22)
