《药剂学第与十二章 药物制剂的稳定性》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药剂学第与十二章 药物制剂的稳定性（87页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第十二章药物制剂的稳定性胡巧红hu_（ Stability of pharmaceutical preparations）本章要求 掌握1、药物化学降解的主要途径2、影响药物制剂稳定性的因素及解决方法3、药物稳定性试验方法 熟悉1、研究药物制剂稳定性的意义2、化学反应级数第一节 概述 研究药物制剂稳定性的意义 药物制剂的 基本要求 ：安全safe、有效effective、稳定stable 意义： 保证制剂的安全、有效合理设计剂型，预测制剂的有效期提高经济效益新药申报必须 药物的稳定性范畴 化学 稳定性 chemical stability 物理 稳定性 physical stability 生
2、物学 稳定性 biological stability 药效学 稳定性 therapeutic stability 毒理学 稳定性 toxicological stability 研究药物制剂稳定性的任务 探讨 影响 药物制剂稳定性的 因素 与 提高 制剂稳定化的 措施 研究药物制剂稳定性的 试验方法 制订 药物产品的 有效期 ， 保证 药物产品的 质量 ，为新产品 提供 稳定性 依据第二节药物稳定性的化学动力学基础反应级数 阐明 反应物浓度 与 反应速率 之间关系 有 零级、一级、伪一级、二级、分数级反应A B药物分解物 反应速度单位时间内 A 药物减少 ，分解的量（浓度）或单位时间内 B
3、物质增加 的量ABdC dCVdt dt= =速度ndCkCdt= 零级反应（ zero-order reaction）反应速度与反应物A的浓度无关积分：dCkdt= = dtKdC0CC kt= k的单位：浓度 时间-0CC kt= 一级反应（first-order reaction）反应速度与反应物浓度C成正比积分：= dtKCdCdCkCdt=0klgC lgC t2.303=0ln C ln C kt= k的单位：时间-1/2ln100 ln50 ln 2 0.693tkkk=0klgC lgC t2.303=0ln C ln C kt= 二级反应（second-order react
4、ion）反应速度与反应物浓度的平方成正比011ktCC=+k的单位：浓度- 时间-2dCkCdt=化学动力学相关公式210级数 示意图积分式微分式0klgC lgC t2.303=dCkCdt=011ktCC= +dCkdt=0CC kt= 2dCkCdt=化学动力学相关公式无关0.693k0.105k1有关C02k0.1 C0k0是否与 C0有关t0.5（半衰期）t0.9（有效期）级数 第三节制剂中药物化学降解途径 主要途径 水解、氧化 其他途径 异构化、聚合、脱羧 等一、水解 酯类（包括内酯） 酰胺类（包括内酰胺） 其他 （ 阿糖胞苷等 ）（一）酯类药物的水解 盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐
5、酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等 H+、 OH-、 广义酸碱 催化 溶液pH 内酯 碱性下易水解开环（硝酸毛果芸香碱、华法林钠）盐酸丁卡因盐酸可卡因溴丙胺太林（普鲁本辛）硫酸阿托品氢溴酸后马托品华法林钠硝酸毛果芸香碱1H2NCOCH2CH2N(C2H5)2HCl + H2OH2NCOOH + HOCH2CH2N(C2H5)2 + HCl盐酸普鲁卡因（二）酰胺类药物的水解 氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等 利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等氯霉素滴眼液氯霉素滴眼液硼酸硼酸-硼酸钠缓冲液：硼酸钠缓冲液：pH6.4 相对稳定（相对稳定（9mon）+ CHCl2COOHCCO
6、HHHNH2CH2OHO2NCCOHHHNHCOCHCl2CH2OHO2NO2N氯霉素苯唑西林青霉素类、头孢菌素类青霉素类、头孢菌素类-内酰胺环，内酰胺环，在在H+或或OH-影响下，很易裂环失效影响下，很易裂环失效青霉素钾氨苄西林苯唑西林头孢曲松钠头孢唑啉钠苯巴比妥利多卡因对乙酰氨基酚（三）其它药物的水解 阿糖胞苷 酸性溶液中，脱氨阿糖脲苷 碱性溶液中，嘧啶环破裂OOHONH2NNCH2OHOHOOONHNCH2OHH+二、氧化 常为 自动氧化 自氧化反应常为游离的 链式反应 ，一般分为以下三步：第三步 链反应终止期，链反应终止：ROO XR非活性产物+ROO +ROO + ROO+RR非活性
7、产物第二步 链传播： R + O2 ROO第一步 链开始形成：金属离子能催化此传播过程RH热，光激光R+H 酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类 颜色、沉淀（一）酚类药物 肾上腺素、左旋多巴、吗啡、阿朴吗啡、水杨酸钠等肾上腺素左旋多巴吗啡（二）烯醇类药物 代表 维生素CHO C C OHCH CHCOHOOCH2OHOC COCH CHCOHOOCH2OH-2H+2HH2OCOOHCCCCCH2OHHOOOHHO HCOOHCOOHCOOHCCCH2OHHOHHO H+抗坏血酸去氢抗坏血酸2,3二酮古罗糖酸 草酸L-丁糖酸（三）其它类药物 芳胺类 磺胺嘧啶钠 吡唑酮类 氨基比林、安乃近 噻嗪
8、类 盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪 含碳碳双键的药物 维生素A、维生素D 磺胺嘧啶钠盐酸氯丙嗪维生素 A三、其它反应（一）异构化 光学异构化 外消旋化作用 左旋肾上腺素 差向异构 四环素（酸性下）毛果芸香碱（碱性下） 几何异构化 维生素A（二）聚合 两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子 氨苄西林浓的水溶液 噻替派（三）脱羧 对氨基水杨酸钠-间氨基酚 普鲁卡因-对氨基苯甲酸-苯胺 碳酸氢钠注射液-产生CO2水解 脱羧脱羧光、热、水热压灭菌脱羧 第四节影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 pH 广义酸碱催化 溶剂 离子强度 表面活性剂 一、处方因素（一） pH的影响 H+或 OH-催化水解 专属酸碱催化或
9、特殊酸碱催化 酯类、酰胺类 pH对速度常数 k的影响：k = k0+ kH+H+ + kOH-OH- 式中， k0参与反应的水分子的催化速度常数kH+， kOH-H+和 OH-的催化速度常数 pH很低时 ：lgk-pH作图得一直线，斜率为-1 pH较高时 ： 设Kw为水的离子积即lgk-pH作图得一直线，斜率为+1wkHOH+=wkOH H +=Hlg k lg k pH+=wOHlg k lg k lg k pH=+lgkpH-速度图pH-速度图反应速度常数与 pH关系的图形曲线图最低点所对应的横座标 最稳定 pH（ pHm）lgkpHm37C普鲁卡因pH-速度图pHm11lg22OHmwH
10、KpH pKk+=pHm的计算 pH调节剂 盐酸 氢氧化钠 与药物本身相同的酸和碱 磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐组成的缓冲系统pH调节要同时考虑 稳定性、溶解度和疗效（二）广义酸碱催化的影响 给出质子的物质广义的 酸 接受质子的物质广义的 碱 广义的酸碱常用缓冲剂（ 醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐 ）（三）溶剂的影响 水解 药物 非水溶剂（乙醇、丙二醇、甘油等）式中， k速度常数； 介电常数；k溶剂 =时的速度常数。对于给定系统、固定温度下K为常数介电常数（）水 80.4甘油 46乙醇 25蓖麻油 4.6ABKZ Zlg k lg k=离子与带电药物 间反应（四）离子强度的影响 调等渗 电解质
11、防氧化 盐 （一些抗氧剂） 调 pH缓冲剂0ABlg k lg k 1.02Z Z =+式中，k降解速度常数；k0溶液无限稀( =0)时的速度常数； 离子强度；ZA、ZB溶液中药物所带的电荷离子强度对反速度的影响（1）zAzB=+, k （2）zAzB=0, k不变（3）zAzB=-, klg k - lg k00ABlg k lg k 1.02Z Z =+（五）表面活性剂的影响 形成胶束（胶团） 增加药物稳定性 促进药物分解 如聚山梨酯80使维生素D稳定性下降润滑剂pH 每小时产生的水杨酸 mg数硬脂酸滑石粉硬脂酸钙硬脂酸镁2.622.713.754.140.1330.1330.9861.3
12、1430C时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响（六）处方中基质或赋形剂的影响二、外界因素 温度 光线 空气（氧） 金属离子 湿度和水分 包装材料 制订产品的 生产工艺条件和包装设计 温度 对各种降解途径 均有影响 光线、空气（氧）、金属离子 易氧化药物 湿度、水分 固体药物 包装材料 各种产品（一）温度的影响 Vant Hoff规则 温度每升高10 C，反应速度约增加24倍 Arrhenius指数定律 （KT关系）式中, A为频率因子；E为活化能；R为气体常数RT/EAek=ARTEk lg303.2lg +=)11(303.2lg1212TTREkk=（二）光线的影响 光化降解 ，速度与系统的
13、 温度无关 光敏物质 硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、泼尼松、叶酸、维生素 A、维生素 B、辅酶 Q10、硝苯地平（三）空气（氧）的影响 大气中的氧 水中氧 容器空间措施 抗氧剂： 强还原剂 （如亚硫酸盐类，焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠常用于 弱酸性 药液，亚酸酸钠、硫代硫酸钠常用于 偏碱性 药液） 链反应阻止剂 协同剂 （如枸橼酸、酒石酸、磷酸等） 排除氧气 溶液 中： 煮沸或通惰性气体（CO2、N2）饱和 容器 中： 充惰性气体（CO2、N2）或抽真空（四）金属离子的影响 主要来源 原辅料、溶剂、容器、操作过程中的工具 措施： 选用 纯度较高 的原辅料 不 使用金属器具 加 螯合剂： 依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸 （五）湿度和水分的影响 对 固体药物制剂 的稳定性影响特别重要 CRH（六）包装材料的影响 玻璃 理化性能稳定，不易与药物作用，不透气 释放碱性物质，脱落不溶性玻璃碎片 塑料 透气性、透湿性、吸着性 橡胶 吸附溶液中的主药和抑菌剂三、药物制剂稳定化的其它方法（一）改进药物剂型或生产工艺1. 制成固体剂型2. 制成微囊或包合物3. 采用直接压片或包衣工艺（二）制成难溶性盐（三）制成复合物（四）制成前体药物第五节固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学 固体药物制剂稳定性的特点 一般特点：分解较慢，系统不均匀，
