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1、华中科技大学 博士学位论文 终末期肾病焦磷酸盐代谢与骨矿代谢紊乱相关性的研究 姓名：崔舜 申请学位级别：博士 专业：内科学（肾病） 指导教师：朱忠华 20070429 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 2 终末期肾病患者血清焦磷酸盐代谢与骨矿代谢紊乱相关性的研究 华中科技大学同济医学院附属协和医院肾病科 博士研究生 崔 舜 导 师 朱忠华 中文摘要中文摘要 焦磷酸盐 (PPi) 可抑制羟磷灰石的形成，并显示对VD中毒鼠的血管钙化有抑制 作用。近期研究发现内源性的PPi可预防用高浓度钙磷培养液培养的鼠大动脉的钙化。 为了解终末期肾病（
2、ESRD）以及血液透析患者PPi代谢的状况，本试验检测了上述患 者血清PPi浓度以及与之代谢相关的酶，即核苷焦磷酸水解酶和碱性磷酸酶的活性， 并对PPi的代谢与ESRD和血透患者的钙磷代谢紊乱的相关性进行了分析。38例血液透 析 患 者 和 28 例 尿 毒 症 患 者 以 及 22 例 正 常 对 照 者 的 血 清 PPi 水 平 分 别 为 1.990.14mmol/ml、 2.080.23mmol/ml、和2.000.17mmol/ml；与对照者比较， 尿毒症患者的血清PPi水平高于血液透析患者和正常对照者， （P 18.1413.35 10.079.01 6.803.08 p 577
3、.67503.34 219.84198.43 49.717.57 p 0.05）,0.05（p0.5） 。 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 16 Fig.2 Serum NTPPPH and PPi y = -2.1124x + 8.7559 R2 = 0.1295 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 00.511.522.53 MTPPPH PPi 图2. 血清NTPPPH与PPi呈负相关，相关系数为-0.35（p0.1） ，0.25(p0.05)和-0.14(p0.2)。 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 华
4、 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 17 Fig 4.Serum BUN and ALP,NTPPPH,PPi y = 0.4867x + 65.461 y = 0.0947x + 20.524 y = -0.0027x + 2.1089 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 0102030405060 BUN NTPPPH and PPi 0 50 100 150 200 250 ALP 线性 (BUN-ALP) 线性 (BUN-NTPPPH) 线性 (BUN-PPi) 图4. 血清BUN分别于ALP、NTPPPH呈正相关，与PPi呈负相关，相关系数分别为 0.2
5、4(p0.1)，0.21(p0.1)和-0.06(p0.5)。 图5.血清iPTH与ALP和NTPPPH以及PPi的相关系数分别为0.43(p0.05)、与 0.05(p0.5)。 Fig5. Serum PTH and ALP,NTPPPH,PPi R2 = 0.6142 R2 = 0.2979 R2 = 0.0028 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 02004006008001000 iPTH NTPPPH and PPi 0 50 100 150 200 250 ALP 多项式 (PTH-ALP) 多项式 (PTH-NTPPPH) 线性 (PTH-PPi) 华 中
6、 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 18 图6. 血清BUN水平与NTPPPH及ALP活性呈正相关， 与PPi水平呈负相关。 相关系数分别为0.07， 0.05 及-0.05（相关系数均无显著意义） 。 Fig 7.Serum Cr and serum Ca,P and Ca*P y = 0.0018x + 2.3926 y = 0.0011x + 1.0073 y = -0.0002x + 2.265 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0500100015002000 Cr Ca、P、Ca*P 线性 (Cr-Ca*P) 线性 (Cr-P
7、) 线性 (Cr-Ca) 图7. 血肌酐与血磷和血钙磷的积呈正相关，与血钙呈负相关，相关系数分别为 0.72、0.63和-0.47（相关系数均具有显著意义 p0.5)。 Fig15.Serum BMP and Cr and BUN y = 0.0532x + 7.1917 y = -0.0019x + 8.4409 0 5 10 15 20 25 30 35 40 0200400600800100012001400160018002000 Cr BMP 05101520253035404550 BUN 多项式 (BMP-BUN) 多项式 (BNP-Cr) 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位
8、 论 文 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 23 图16. 血清BMP与iPTH呈正相关，相关系数为0.69(p0.5，p0.05） 。ALP 基本上不影响 PPi 的浓度。 这与 Lomashvili 等 2的结果一致。 但循环水平的碱性磷酸酶不能反映 PPi 在组织中的 水解作用。然而，尽管 NTPPPH 与 PPi 的产生有关，但本试验显示 PPi 的血清水平与 NTPPPH 呈负相关，而且相关具有显著意义。此外，尽管 ALP 和 NTPPPH 之间无显著相 关性，但多个相关性分析显示， NTPPPH 活性的变化趋势与 ALP 基本一致（图 5） ，说 明两者并非拮抗关系，
9、而为协同关系。即 NTPPPH 分解三磷酸核苷酸产生 PPi 的同时 为 ALP 提供了底物，导致更多的 Pi 产生而加强 ALP 的矿化作用。血液透析患者的血 清 NTPPPH 的活性显著高于非透析患者和正常对照者，因此此酶活性的升高，有可能 是血液透析患者异位钙化的一个新机制。而本试验显示的 NTPPPH 与磷及钙磷的积 的显著相关性更证明此酶增加血清磷水平，导致钙磷的增加（图 11） 。 而磷和钙 磷积的增高时导致异位钙化， 尤其是现代终末期肾病及血液透析研究中日益受到重视 的血管钙化的主要因素。 NTPPPH 是一种与核苷酸结合的酶，因此与核苷酸的代谢有关，本试验检测了血 尿酸水平与
10、NTPPPH 活性的相关性，但无显著相关性。与 NTPPPH 比较，ALP、血钙、 磷及钙磷积无显著相关性。PPi 的水平与肾功能指标以及 iPTH 均无显著相关性。 5.3 骨钙素与焦磷酸盐及钙磷代谢的相关性 骨钙素是骨形成所需的主要的非胶原成分，和碱性磷酸酶一起作为骨形成的指 标。本试验显示，血清BMP与血BUN及Cr均无显著的显关性(p0.2，p0.5)；与血钙、 磷以及钙磷积、HTPPPH以及PPi均无显著相关性。但与iPTH、ALP有较强的相关性， 代表肾功能不全患者的较高的骨代谢转换率。 5.4 结论 本试验对终末期肾病以及血液透析患者的血焦磷酸盐代谢与肾功能变化以及钙 磷代谢紊乱
11、的相关性进行了研究。结果显示，随着肾功能的进一步恶化，体内钙磷代 谢紊乱不断加重。透析不能减缓骨代谢紊乱的进展。核苷焦磷酸水解酶（NTPPPH）与 肾衰竭患者的钙磷代谢紊乱有关， 本试验结果显示， 此酶与碱性磷酸酶具有协同作用， 且与PPi水平成负相关，推测此酶与碱性磷酸酶协同作用，在分解核酸产生PPi的同时 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 27 为碱性磷酸酶提供了底物而导致PPi的进一步分解而产生Pi，促进异位矿化。 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 28 参 考 文
12、 献 参 考 文 献 1. 中泽了一. 尿毒症?慢性透析合并症关连诸物质. 临床透析 Vol.21 No.9 2. Rachow JW, Ryan LM. Inorganic pyrophosphate metabolism in arthritis. Rheum Dis Clin North Am, 1988,14:289- 302. 3. Russell RGG, Bisaz S, Fleisch H: Pyrophosphate and diphosphates in calcium metabolism and their possible role in renal failure.
13、 Arch Intern Med 124: 571575, 1969 4. Silcox DC, McCarty DJ: Measurement of inorganic pyrophosphate in biologic fluids. Elevated levels in some patients with osteoarthritis, pseudogout, acromegaly, and uremia. J Clin Invest 52: 18631870, 1973 5.藤本清一，清野佳纪.骨形成.内科，1995，76：848. 6. Murray J. Favus. Prime
14、r on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of the Mineral Metabolism. Fourth Edition. LIPPINCOTT WILLIAMS 244(20):54895495. 18. Haugen HF, Skrede S. Nucleotide pyrophosphatase and phosphodiesterase. I. Organ distribution and activities in body fluids. Clin Chem. 1977 Sep;23(9):15311537. 19. Yano
15、 T, Horie K, Kanamoto R, Kitagawa H, Funakoshi I, Yamashina I. Immunoaffinity purification and characterization of nucleotide pyrophosphatase from human placenta. Biochem Biophys Res Commun. 1987 Sep 30;147(3):10611069. 20. Che M, Nishida T, Gatmaitan Z, Arias IM. A nucleoside transporter is functio
16、nally linked to ectonucleotidases in rat liver canalicular membrane. J Biol Chem. 1992 May 15;267(14):96849688 21. Terkeltaub RA: Inorganic pyrophosphate generation and disposition in pathology. Am J Physiol 281: C1C11, 2001 22. Rasmussen H: Hypophosphatasia; in Stanburry JB, Wijngaarden LP, Frederickson DS, Goldstein JL, Brown MS (eds): The Metabolic Basis of Inherited Disease. New York, McGraw- Hill, 1983, pp 1497- 1507. 23. Narisawa S, Frohla
