冻干粉针剂（化学制剂）生产质量技术指导原则

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1、 1 冻干粉针剂（化学制剂）生产质量技术指导原则冻干粉针剂（化学制剂）生产质量技术指导原则 为提高冻干粉针剂 （化学制剂） 风险排查的有效性和针对性， 在严格执行 GMP 的基础上，指导企业排查生产质量风险和开展生产质量研究，建立完善企业内部 质量管理制度，制定本指导原则。 冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程 进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品 检验。 冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程 进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品 检验。 1.人员培训管理1.人员培训管理

2、 1.1 称量、配制、洗灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素检验等关键岗位新进 人员经 GMP 知识、岗位操作（特别是进、出无菌区的更衣、无菌操作技术）等专 业培训，并经考核合格和质量管理部门确认后才能上岗。 1.2 企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作 SOP 及相关管理制 度再培训、再考核。 1.3 冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装试验。灌装 生产线的新员工经岗位培训后正式生产第一年,至少有一次参加成功的培养基模 拟灌装试验。 2. 厂房、设备与设施2. 厂房、设备与设施 2.1 厂房、设备与设施管理2.1 厂房、设备与设施管理 2.1.1 厂房和设备设施应在采用经

3、过验证的工艺和规程进行生产操作时，保 持持续的验证状态。 2.1.2 设备管理部门应切实履行维护和维修职责，制定厂房和设备设施的预 防维护计划, 相应的维护和维修应有记录。 生产管理部门应及时向设备管理部门 上报设备运行的重要情况。 2.1.3 厂房和设备设施维护和维修不得影响产品质量。经改造、重大维修或 停产一定时间以上的关键设备（如灭菌、灌装等设备）应进行再确认，符合要求 后方可用于生产。 2.2HVAC 系统2.2HVAC 系统 2.2.1 洁净区的设计应在 2013 年 12 月 31 前符合药品生产质量管理规范 （2010 年修订）中相应洁净度的要求。 应模拟实际生产时的运行状态，开

4、展 HVAC 系统验证，以保证系统符合规定 的要求。 2.2.2 应制定洁净区的悬浮粒子和微生物监测程序。对无菌操作区域应每班 全程监测微生物,监测程序至少应明确：取样的位置和高度、取样的时间、监测 的频次、培养基更换时间。微生物的监测对象至少应包括：空气、设备和作业表 面、室内的表面和人员。 2.2.3 高风险区域（新版 GMP 要求 A 级的区域），应开展以下工作，如果采 取其他方法，必须经过证明，例如基于监测的数据。 2 项目及内容项目及内容 频次要求（至少）频次要求（至少） 悬浮粒子静态测试 1 次/半年 空气流速测定 1 次/半年 高效过滤器的完整性测试（应采用气溶胶法） 1 次/年

5、 流向/型测试（即气雾试验录像） 1 次/年 环境和人员微生物监控 每班全程 备注：对环境表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。表面取样法 必须经过回收率验证，考虑操作的可重复性，并关注培养基表面应与采样点接触 时间 （按说明书进行操作或不少于 10s） ， 施加压力 （如施加的质量约为 25g/cm2） ， 不得有环形或线性运动。 2.2.4 应建立适当压差控制。在压差十分重要的相邻级别区之间应安装压差 表，记录压差数据，并在结果超标时有明确的纠偏措施。推荐在灌装间等核心区 域建立压差超标的报警系统。 2.2.5 生产时,洁净区空气净化系统应当保持连续运行， 维持相应的洁净度级 别

6、。推荐设送风机组故障的报警系统。 生产过程中因故停机再次开启空气净化系统，时限应在验证范围内，并应经 评估和确认此次偏差不影响产品质量的，才能放行产品。一定时间的停机（如停 机 24 小时以上）再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认能达到规 定的洁净级别要求。 2.2.6 结合验证和历史数据回顾分析,制定适当的悬浮粒子和微生物监测警 戒限度和纠偏限度。对悬浮粒子和微生物监测情况进行趋势分析，并在结果超标 时有明确的纠偏措施。 2.3 水系统2.3 水系统 2.3.1 应模拟实际生产时的运行状态，开展注射用水系统验证，以保证工艺 用水系统符合规定的要求。根据验证结果确定运行、监控等管理制

7、度，保证注射 用水系统按验证持续运行。 2.3.2 连续生产时，注射用水系统应 70保温循环使用，循环水泵不得停止 工作。注射用水循环使用时，应定期测定水的流速并记录。 注射用水系统停用（循环水泵停止工作或并联管路单路关闭），恢复使用前 应对全系统进行清洁、消毒，并监测符合要求后才投入使用。 2.3.3 注射用水系统日常运行使用时，企业应该制定注射用水系统取样和监 控计划，应在线监控送、回水总管及储罐的温度，并定期监测微生物、细菌内毒 素、总有机碳等指标。 总送水口、总回水口应按法定标准全检，至少 2 次/周；其它各使用点轮流 取样，每个使用点的关键项目（如微生物限度、细菌内毒素）检验至少 1

8、 次/2 周。 2.3.4 应当制定注射用水系统水质监测的警戒限度和纠偏限度，进行趋势分 析，并在结果超标时有明确的纠偏措施。 2.3.5 注射用水系统应定期维护、保养及处理，定期对呼吸器、过滤器进行 完整性检查。 2.3.6 应建立注射用水系统的清洗和消毒规程，规程至少应明确：清洗和消 毒的方法、采用的清洗剂或消毒剂的名称、清洗和消毒的频次。 注射用水系统使用纯蒸气消毒的，至少应明确压力、温度、时间等参数，消 毒前应对管路排空情况进行确认。 3 2.4 纯蒸汽2.4 纯蒸汽 2.4.1 应制订企业内控质量标准和检验标准操作程序，定期参照注射用水质 量标准进行检验，内控质量至少应包括细菌内毒素

9、。 2.5 过滤系统2.5 过滤系统 2.5.1 过滤系统必须进行除菌性能试验或取得相关试验报告。除菌过滤器使 用前、后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。 2.5.2 应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤 器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。 2.5.3 应根据验证和过滤器材质、孔径及耐压范围、耐温范围、耐酸碱范围 等情况，确定工艺参数，包括压力、时间、流速、温度，确定过滤器的清洗、安 装、灭菌（温度、压力、时间）、使用次数、灭菌前后的储存等要求。 不同品种产品不应交叉使用除菌过滤器，对除菌过滤器进行编号管理。 2.5.4 任何明显偏

10、离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结 果应当归入批记录。 2.6 灭菌设备2.6 灭菌设备 2.6.1 所有灭菌设备所用热电偶等测温设备在验证前均应校正。对腔室底部 有排水口的灭菌柜，应测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。 2.6.2 灭菌柜的温度分布测试、 灭菌情况再确认及其高效过滤器的检漏工作， 至少 1 次/年。应定期对灭菌配备的呼吸器进行完整性测试。同时灭菌时需真空 操作和湿热灭菌柜，每年还需真空泄露率的检测。 隧道烘箱上的高效过滤器完整性、温度分布、风速和压差及除热原情况的再 确认和悬浮粒子数监测，至少 1 次/年 委托第三方进行确认/验证的，企业质量管理部门必须参

11、与全过程，并对方 法及数据进行确认。 2.6.3 实际生产时，应严格按确认/验证时确定的灭菌温度、压力、时间、装 载量及装载分布（用照片或图片记录）、传送速度（专指隧道烘箱）进行灭菌。 2.7 冻干设备2.7 冻干设备 2.7.1 冻干机温度分布测试（热分布试验）、真空泄漏率检查，至少 1 次/ 年。在以下情况下应进行泄漏测试：真空状态恶化时；泄漏率超过警戒标准 进行校准和纠偏后； 根据历史记录和经验设定的确认频率已不满足实际情况的 需要时；冻干机经检修后；在干燥程序运行中，冻干机出现故障。 2.7.2 采用 CIP 进行在线清洗或消毒的， 应定期对计算机控制系统进行确认， 以达到设定的要求。

12、 非 CIP 冻干机， 每批生产冻干机清洁后的终淋水应进行检测， 检测项目至少包括可见异物、TOC。 对于带有 SIP 的冻干机，每年需对 SIP 效果进行生物指示剂挑战试验。如果 调整灭菌程序，需重新进行验证试验。宜在蒸汽灭菌后，检查来自冻干设备自身 潜在的污染和泄漏，包括液压液体蒸汽、泵的油类蒸汽以及搁板的热传送液体、 冷凝器冷冻剂的泄漏。 2.7.3 采用人工方式进行清洗或消毒的，应有详细的操作程序以保证每次清 洗和消毒操作的一致性。其清洁/消毒方法应进行必要的验证，如清洁/消毒后对 最难清洗点进行擦拭取样，擦拭样的微生物检测结果1，并合理规定擦拭点位 置、面积及擦拭要求。 2.7.4

13、应定期对冻干设备进行维护保养和确认，对冻干设备自带的过滤器进 行完整性检测。 4 2.8 与药品（含内包材，下同）直接接触的气体2.8 与药品（含内包材，下同）直接接触的气体 2.8.1 应对与药品直接接触的（包括用于吹扫西林瓶内注射用水、药液压滤、 冻干后恢复平衡等）气体系统进行验证和定期的再验证，以保证符合要求。并应 定期进行日常监测，如压缩空气至少检查微生物、悬浮粒子、油份、水份等。 2.8.2 应根据验证情况和使用期限等有关数据，定期检查与药品直接接触的 气体如压缩空气、氮气的过滤器及呼吸器的完整性。 2.8.3 与药品直接接触的的氮气不得为普通工业级，其检验项目至少应包括 微生物（无

14、菌）、微粒、纯度等。 3.生产管理3.生产管理 3.1 人员操作3.1 人员操作 3.1.1 无菌操作区的人员应严格控制（不得超过验证时的人数），并按经验 证规程进行操作，不得直接用手或洁净服的任何部位接触产品、无菌包装材料、 关键表面及无菌密封件。 3.1.2 无菌操作区的人员应避免快速走动或操作，并尽量避免身体进入仍处 于敞口状态的产品或包材等上方的保护层流。并定期对人员的手部、口罩进行消 毒。 3.1.3 无菌操作区的人员每次进入无菌区域，应重新更换无菌外衣，已更换 的无菌外衣不得重复使用。 3.1.4 灌装开始到冻干进箱前，应避免操作人员进、出灌装间。 3.2 容器具、管道及设备的清洗

15、、消毒及灭菌3.2 容器具、管道及设备的清洗、消毒及灭菌 3.2.1 所有直接接触药品的容器、用具、滤器、管道、设备等，均应按照要 求进行清洗、灭菌，并用适宜的方法除去热原。 3.2.2 对于采用塑料、橡胶等材质制造的容器具、硅胶管、灌装针、滤器、 滤膜等，采用湿热灭菌的方式灭菌，并应经验证。 3.2.3 对于不锈钢或者玻璃等可耐高温的容器具，推荐采用干热灭菌的方法 除去热原、灭菌。 3.2.4 对于较大型的配制罐、药液储罐系统，应选用在线清洗（CIP）和在线 消毒（灭菌）的方式进行清洗和消毒（灭菌），验证时应确认清洗水的内毒素符 合要求。 3.2.2 应明确灭菌后的设备及管路等安装规程，应规

16、定人员安装方法（特别 是操作人员安装时的姿势、 动作幅度及频率等要求） 、 安装顺序等， 避免在储存、 安装过程中被污染。 3.3 胶塞、西林瓶及铝盖等包材的清洗和灭菌3.3 胶塞、西林瓶及铝盖等包材的清洗和灭菌 3.3.1 胶塞的清洗、硅化、灭菌、干燥等处理过程，应严格监控每一步骤的 质量情况，如灭菌和干燥的时间、温度、压力等应符合要求。应对胶塞清洗方法 进行验证，特别是内毒素；应按验证方法清洗，应检测最终淋水的可见异物。 3.3.2 应按验证方法进行西林瓶清洗和灭菌，定时抽取检查清洁情况，控制 洗瓶速度、 注射用水压力、 洁净压缩空气压力等， 并监控隧道烘箱的温度、 压差、 履带传送速度等。 灭菌后的瓶子宜在 4 小时内使用。 3.3.3 应考虑铝盖特性、已盖塞产品的密封性、生产运行稳定性等因素，制 定合适的控制微生物方法及规程。 5 3.4 厂房和环境清洁消毒3.4 厂房和环境清洁消毒 3.4.1 生产结束后，应立即按照操作规程对配制和无菌区及相关的设备、容 器进行清洁、消毒（或灭菌），清洁方法、消毒（或灭菌）方法和效果应得到验 证。 3.4.2 通过验证，应