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1、河北大学 硕士学位论文 温敏性聚N-（甲基）丙烯酰基氨基酸酯的合成及药物释放研究 姓名：钟海滨 申请学位级别：硕士 专业：高分子化学与物理 指导教师：邓奎林 20100601 摘 要 I 摘 要 本论文主要内容：设计并合成了一系列新型温敏性聚 N-(甲基)丙烯酰基氨基酸酯， 系统研究了聚合物的温敏特性及其共聚物水凝胶在药物释放领域中的应用， 全文共分三 部分。 第一章 对智能高分子材料的种类、温敏性聚合物的特性及研究进展做了较为详细 的阐述，同时，介绍了温敏性水凝胶的合成方法以及其生物医学领域中的实际应用。 第二章 通过三步反应制备了一系列温敏性聚合物，即聚 N-丙烯酰基甘氨酸甲酯 (PNAG
2、ME)、聚 N-丙烯酰基甘氨酸乙酯(PNAGEE)、聚 N-甲基丙烯酰基甘氨酸甲酯 (PNMAME)，并通过红外光谱(IR)和核磁共振光谱(1H NMR)对单体和聚合物的结构进行 了表征。研究了聚合物水溶液浓度、无机盐溶液及 pH 值对最低临界溶解温度(LCST)的 影响。 在共聚合中， 通过调节单体比例合成了在生理温度范围具有响应的共聚物水凝胶。 系统考察了温度、pH 值、无机盐浓度对水凝胶溶胀行为的影响，以咖啡因为模型药物， 研究了温敏性载药凝胶在药物释放中的实际应用。 第三章 以 DL-丙氨酸、苯甲酰氯、丙烯酸和甲醇为起始原料合成了一种新型单体 即 N-丙烯酰基丙氨酸甲酯(NAAME)，
3、对单体及其聚合物的结构进行了表征。考察了聚 合物溶液浓度、 无机盐溶液和 pH 值对聚合物温敏特性的影响。 并以 NAAME 和 NAGEE 为共聚单体制备了在体温附近具有响应性的载药水凝胶，研究温度，交联剂含量对药物 释放性能的影响。 关键词 温敏性 LCST 共聚水凝胶 聚 N-(甲基)丙烯酰基氨基酸酯 药物释放 溶胀行为 Abstract II Abstract In this study, we synthesized and characterized a series of thermo-sensitive polymers, mainly discussed their ther
4、mo-sensitivity and application in drug release. This study can be devided into three sections, and the main contents are listed as follows: Chapter I: The kinds of intelligent materials, the properties and development of thermo-sensitive polymers were presented in detail. Also, the advance in the sy
5、nthesis of thermo-sensitive hydrogels and its applications in biological engineering field are depicted. Chapter II: The novel thermo-sensitive poly(N-acryloylglycine methyl ester) (PNAGME), poly(N-acryloylglycine ethyl ester) (PNAGEE) and poly(N-methacryloylglycine methyl ester) (PNMAME) was synthe
6、sized by a three-step reaction. The chemical structures of the corresponding monomers and polymers were characterized by 1H NMR and IR measurements. The lower critical solution temperature (LCST) was investigated systematically as a function of polymer concentration, inorganic salt solution and pH v
7、alue. To obtain a thermo-sensitive hydrogel with the phase transition temperature close to human body temperature, the copolymerization was conducted between NAGME and NAGEE. The swelling behavior of co-polymeric hydrogels was evaluated at different temperatures, inorganic salt solution and pH value
8、. The application in drug release of thermo-sensitive co-polymeric hydrogels was also investigated. Chapter III, A monomer, acryloyl alanine methyl ester (NAAME) was synthesized from L-alanine and acryloyl chloride. The radical bulk polymerization was performed to prepare the thermo-responsive PNAAM
9、E. The molecular structures of the corresponding monomer and polymer have been confirmed by 1H NMR and IR measurements. The thermo-sensitivity of the polymer was investigated by measuring their LCST in pure water, inorganic salt solutions and in different pH solution. To get the responsive hydrogel
10、with LCST in the physiological temperature range, the caffeine-loaded hydrogel was prepared with NAAME and NAGEE. The effects of temperature and contents of cross-linkers N, N-methylenebis (acrylamide) (NMBA) on drug release were discussed. Key words thermo-sensitive LCST co-polymeric hydrogel poly(
11、N-(methacylic) acryloyl amino acid ester) drug release swelling behavior 第 1 章 绪论 1 第 1 章 绪论 1.1 智能响应性高分子材料 20 世纪 80 年代中期，人们提出了智能响应性高分子材料的概念。智能响应性高分 子材料指能够感知外界环境的刺激，通过化学或物理性质的改变，实现一定指令执行的 一类高性能材料1-3。其中，外界环境刺激包括化学刺激和物理刺激，而化学刺激主要 指 pH 值、离子浓度、化学反应物等条件的变化；物理刺激主要包括温度、电场、光能、 磁场等外界环境的变化4-6。近年来，随着研究的不断深入，智能
12、响应性的高分子材料 的研究已成为材料科学与工程领域中的热点，引起了人们的广泛关注。 1.1.1 温度响应性聚合物 温度响应性聚合物是智能材料家族中的一种， 能够对外界温度刺激做出适度响应的 高分子材料。这类温敏性聚合物中含有一定比例的疏水性和亲水性基团，外界温度的变 化会导致这些基团的疏水作用及亲水作用（氢键）的改变，进而引起聚合物结构与性能 的变化7-8。温敏性聚合物中常含有酰胺键、醚键、羟基等官能团，如聚 N-异丙基丙烯 酰胺(PNIPAm)、 聚氧化乙烯醚(PEO)、 聚甲基乙烯基醚(MVE)、 聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 等，其中具有 PNIPAm 类似结构聚合物是的研究热点之一。 刘瑞
13、雪等研究了疏水基团修饰 N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAm)的合成，PNIPAm 亲水 链的长度对聚集体形态的影响，以及亲水化修饰对 PNIPAm 的 LCST 调节作用。另外， 制备了不同质量比的 PNIPAm 与 N-羟甲基丙烯酰胺(NHMPA)的共聚物，对其温敏性能 进行了探讨。结果表明：共聚物 LCST 值随 NHMPA 含量的增加呈线性增加9。 1.1.2 pH 响应性聚合物 pH 响应性聚合物结构中一般含有可离子化的酸性或碱性基团。 随着介质 pH 值的改 变，聚合物可以接受质子或释放质子，这是由于离子间相互作用和大分子链段间氢键综 合作用的结果10-11。如图 1-1 所示，聚丙烯
14、酸(PAA)在高 pH 值的条件下可以电离，聚 N，N 二乙氨基乙基丙烯酸酯(PDEAEM)在低 pH 值时发生离子化10。另外，pH 响应性 聚合物可分为阴离子型(羧基)，阳离子型(氨基)和两性型。 河北大学理学硕士学位论文 2 图1-1 聚丙烯酸(上)与聚丙烯酸N, N-二乙氨基乙酯(下)的电离 Tam 等人通过原子转移自由基聚合(ATRP)，将甲基丙烯酸叔丁酯(MBA)与甲基丙 烯酸-2-(N,N-二甲氨基)乙酯(DEAEMA)进行嵌段共聚,通过水解反应即可获得具有 pH 响应的 PMBA-b-PDEAEMA 共聚物。PDEAEMA 是一种弱碱，具有疏水性，在酸性介 质中质子化形成亲水性
15、基团-N+H(C2H5)2；而 PMBA 是一种弱酸，在碱性介质中产生亲 水性基团-COO-，使聚合物具有可溶性12。 1.1.3 光响应性聚合物 光响应性聚合物是指引入一定的感光基团，在适当光波(紫外线或可见光)作用下， 发生可逆的热量或构型变化，或发生分解生成离子的一类智能高分子材料。光响应性聚 合物主要包含三种响应性机理：一是利用光敏分子遇光分解产生的离子化作用，进而产 生响应；二是温敏性材料中的特殊感光分子，可将光能转化为热能，当温度达到材料的 某一相转变温度时，则聚合物表现出响应行为；三是聚合物材料中引人一些发色基团， 由于光照作用，导致相应分子链的构型发生变化，进而聚合物性能也随之
16、发生改变。偶 氮苯及其衍生物分子是一类典型的光致异构的分子， 已经广泛应用于光电子器件记录存 储介质和全息照相等相关领域13-14。 奚朝晖首先采用肉桂酰氯与已内酯改性的甲基丙烯酸乙二醇(FMn)之间的酰基化 反应，制备了一系列光敏性大分子单体(FMnC)。以溴代丙酸乙酯为引发剂，以氯化亚 铜和 N,N,N,N“,N“-五甲基二亚乙基三胺组成的络合体系为催化剂，研究了单体 FMnC 的 ATRP 反应。 以 PFMnC-Br 作为大分子引发剂， 进一步引发甲基丙烯酸叔丁酯(t-BMA) 的聚合反应，制得了嵌段共聚物 PFMnC-b-P(t-BMA)，最后经过水解得到光敏性双亲嵌 段共聚物 PFMnC-b-PMAA15。 第 1 章 绪论 3 1.1.4 电场响应性聚合物 在各种外界刺激中，电场很容易施加且易于调控，因此电场响应型水凝胶具有很大 的优势， 一直成为人们的一个研究热点8。 这种聚合物是以聚电解质高分子为主要成分， 在电场刺激下可发生体积或形状的改变，其响应性与溶液中自由离子的定向移动有关。 自由离子定向移动会造成凝胶内外离
