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1、药物代谢动力学,Pharmacokinetics,药物分子的跨膜转运,3,跨膜转运的方式,跨膜转运 药物分子通过生物膜的运动 转运方式 滤过 简单扩散 载体转运：主动转运，易化扩散 膜动转运：胞饮，胞吐,影响药物透过细胞膜的因素,药物的解离度和体液的酸碱度 药物的浓度差以及细胞膜的通透性、面积和厚度 通透量（单位时间分子数） =（C1-C2）面积通透系数/厚度 C1、C2分别代表滤膜两侧液体浓度 血流量 替代高药物浓度的血液 细胞膜转运蛋白的量和功能,4,5,药物的解离度和体液的酸碱度,弱酸性药的解离反应式 HA H+ + A- 弱碱性药的解离反应式 BH+ H+ + B 影响解离度的因素 药
2、物的解离特性，pKa 药物解离常数的负对数 弱酸性或弱碱性药物解离50时溶液的pH值 所在环境的pH,6,Handerson-Hasselbalch公式,7,A- + H+HA,HAH+ + A-, A- HA,10pH-pKa =,血浆，pH=7.4,胃液，pH=1.4,1,1,102,104,= 107.4-3.4 = 104, A- HA,10pH-pKa =,= 101.4-3.4 = 10-2,pKa=3.4的弱酸性药,8,弱酸性和弱碱性药物在不同酸碱性环境中的转运情况,9,药物的体内过程（ADME系统）,吸收 absorption 分布 distribution 代谢 metabo
3、lism 排泄 excretion,10,吸收 absorption,药物自用药部位进入血液循环的过程 给药途径 消化道给药：口服、舌下、直肠（灌肠） 胃肠外给药途径 吸入 注射给药 静脉注射intravenous (IV) 肌内注射intramuscular (IM) 皮下注射subcutaneous (SC) 局部用药：皮肤、眼等,11,口服给药,主要吸收部位：小肠 主要转运方式：被动转运（简单扩散） 吸收途径 小肠门静脉肝全身血液循环 首关消除(First Pass Effect, 首关代谢) 某些药物在通过肠粘膜及肝脏时，经过灭活代谢，而进入体循环的药量减少,12,舌下、直肠给药,一定
4、程度上避免首过消除 吸收部位 舌下：颊粘膜全身循环 直肠 直肠中下段：下痔静脉、中痔静脉下腔静脉 直肠上段：上痔静脉门静脉 吸收面积小，吸收少而不规则,13,吸入给药,适用范围 气态麻醉剂 治疗性气体 容易气化的药物（沙丁胺醇） 难溶于一般溶剂、水溶液又不稳定（色甘酸钠） 特点 肺泡吸收面积大，肺血流丰富，吸收迅速,14,注射给药,静脉注射 无吸收过程 肌内注射、皮下注射 以简单扩散、滤过方式吸收,15,局部用药,目的：产生局部作用 应用 皮肤、眼、鼻、咽喉、阴道等部位 气雾剂解除支气管痉挛 直肠给药：局部抗炎,16,影响吸收的主要因素,吸收快则显效快，吸收多则作用强 药物因素 给药途径：iv
5、 im sc po 理化性质：脂溶性易化扩散，分子小膜孔扩散 药物制剂：溶解度大，崩解度大易吸收 首关消除：口服，吸入 吸收环境：胃排空、肠蠕动速度，胃肠pH，胃肠内容物,17,分布 distribution,药物吸收后从血循环到达机体各个部位和组织的过程 影响分布的主要因素 血浆蛋白结合率 器官血流量 组织细胞结合 体液的pH和药物的解离度 体内屏障,18,血浆蛋白结合率,药物与血浆蛋白结合 白蛋白，脂蛋白，1-酸性糖蛋白 特点 可逆性：D + P DP 游离型药物可转运，有活性 结合型药物不可转运，暂时失活 饱和性：药物剂量/血浆白蛋白游离药物 竞争置换,血浆蛋白结合部位的竞争置换,20,
6、器官血流量,血流丰富的器官（肝、肾、脑、肺）分布快 再分布 硫喷妥钠，脑脂肪组织,21,组织细胞结合,药物与某些组织细胞成分具有亲和力 药物分布具有选择性 碘甲状腺 庆大霉素（角质蛋白）皮肤、毛发、指甲 四环素与钙络合骨骼、牙齿生长抑制、牙齿变黄 药物在体内的贮存方式 脂溶性药物（硫喷妥钠）脂肪组织,22,体液的pH和药物的解离度,细胞内液pH约7.0，细胞外液pH约7.4 弱酸性药物：细胞外细胞内 弱碱性药物：细胞内细胞外 临床抢救巴比妥类药物中毒的措施 静脉滴注碳酸氢钠，碱化血液、尿液 碱化血液：脑细胞血浆 碱化尿液：减少肾小管重吸收，促进排泄,23,体内屏障,血脑屏障(Blood Bra
7、in Barrier) 血液与脑细胞、血液与脑脊液、脑细胞与脑脊液之间三种隔膜的总称 毛细血管内皮细胞联结紧密，管壁外被星形胶质细胞包围 脂溶性大、分子小者易通过 炎症可增加通透性，青霉素脑膜炎,24,体内屏障,胎盘屏障(Placental barriers) 胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障 对药物的转运无屏障作用 血眼屏障 血液与视网膜、血液与房水、血液与玻璃体屏障的总称 局部滴眼或眼周边给药（结膜下注射、球后注射、结膜囊给药）,25,代谢(Metabolism),药物在机体的影响下，发生化学结构的改变 代谢部位 肝，肝外部位（胃肠道、肾、肺、皮肤等） 药物代谢的时相 相：氧化、还原、水解反应
8、 相：结合反应 药物代谢后的意义 灭活 活性代谢产物 活化 毒性代谢产物,26,参与药物代谢的酶,专一性酶：如AChE, MAO 等 非专一性酶：肝微粒体混合功能酶系统（肝药酶）,CYP1A1/2,CYP1B1,CYP2A6,CYP2B6,CYP2E1,CYP3A4/5/7,CYP2C19,CYP2C9,CYP2C8,Non-CYP enzymes,CYP 2D6,细胞色素P450氧化酶系,27,药物代谢酶的诱导与抑制,酶诱导剂：凡能够使肝药酶活性增强或合成加速的药物 酶抑制剂：凡能够使肝药酶活性降低或合成减慢的药物 临床意义： 影响自身代谢（自身诱导：苯巴比妥，保泰松） 药物联合应用时影响其
9、他药物代谢 当药物或毒物中毒时，有时临床用酶诱导剂治疗,28,酶诱导剂和抑制剂,29,排泄(excretion),药物的原形或代谢产物通过排泄或分泌器官排出体外的过程 药物排泄的主要器官 肾脏、肺、胆、肠道、腺体,30,肾脏排泄,肾小球滤过：游离型药物及其代谢产物 肾小管分泌 主动转运 竞争性抑制：丙磺舒-青霉素，呋塞米-尿酸 肾小管重吸收 被动转运 尿液pH值对药物排泄的影响,31,消化道排泄,肝肠循环 enterohepatic circulation 指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被再吸收的过程 药物作用时间延长 利福平，四环素，红霉素,Liver,Gut,Feces e
10、xcretion,Portal vein,Bile duct,32,其它途径的排泄,腺体 汗腺，唾液腺，泪腺 乳汁 pH低，弱碱性药物（吗啡、阿托品）易自乳汁排泄 影响乳儿：丙硫氧嘧啶 肺 挥发性药物,33,药物消除动力学,一级动力学消除 first-order elimination kinetics 体内药物按恒定比例消除，在单位时间内消除的药物百分比不变，即恒比消除 零级动力学消除 zero-order elimination kinetics 药物在体内以恒定的速率消除，单位时间内消除的药物量不变，即恒量消除,34,两种动力学过程的特点比较,35,体内药物的药量-时间关系,药物浓度-时
11、间曲线（药时曲线，时量曲线） Drug concentration-time curve 用药后，由于药物的体内过程，可使药物在血浆的浓度（量）随着时间（时）的推移而发生变化，这种变化可以浓度（或对数浓度）为纵坐标、以时间为横坐标作图，即为药时曲线 一次给药的药时曲线 多次给药的药时曲线,36,一次给药的药时曲线,Time (min),Plasma aspirin concentration (mg/L),单次静脉注射,单次口服,Cmax 此时吸收和消除达平衡 Tmax AUC area under the curve 反映药物进入血循环的相对量,37,多次给药的稳态血药浓度,稳态血浓度( s
12、teady state concentration, Css) 药物以一级动力学消除时，经恒速恒量给药后，经46个半衰期，由于给药速度与消除速度达到平衡，血药浓度稳定在一定的水平的状态 达到Css的时间仅取决于药物的消除半衰期,38,药代动力学重要参数,消除半衰期 清除率 表观分布容积 生物利用度,39,消除半衰期(half life, t1/2 ),血药浓度下降一半所需的时间,87.5% 94% 97%,药物在体内积蓄和从体内消除时程,40,消除半衰期,意义 确定给药间隔时间，制定和调整给药方案 推算一次给药后药物在体内基本消除所需要的时间 估算按半衰期多次给药药物在体内达到稳态浓度所需要的
13、时间 对药物进行分类,41,清除率(clearance, CL),机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，即单位时间内多少体积血浆中所含药物被机体清除 单位：L/h或ml/min CL=CL肾CL肝CL其它 公式：CL = A/AUC 意义：反映药物消除情况,42,表观分布容积(Vd),apparent volume of distribution 当血浆和组织内药物分布达到平衡时，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积。 Vd=A/C0,43,表观分布容积的意义,估计药物的分布范围 Vd5 L左右大部分分布于血浆； Vd1020 L分布于细胞外液； Vd40 L分布于全身体
14、液中； Vd100 L 集中分布于某一器官 计算产生期望血药浓度所需的给药剂量 Vd=A/C0 A=Vd C0,44,生物利用度(bioavailability, F),药物经血管外给药后吸收进入全身血液循环相对量，一般用吸收百分率或分数表示 绝对生物利用度 评价同一种药的不同给药途径的吸收程度 相对生物利用度 评价不同剂型、不同厂家同一种制剂或同一厂家的不同批号药品间的吸收情况,45,同一受试人群口服0.5mg 地高辛,A制药公司产品,B制药公司生产的两批产品,46,药物剂量的设计和优化,靶浓度 使Css达到一个有效而不产生毒性反应的治疗浓度范围 根据靶浓度计算给药剂量，制定给药方案 维持量
15、 为维持靶浓度，需调整给要速度（单位时间的给药量）以使进入体内的药物速度等于体内消除药物的速度,47,药物剂量的设计和优化,负荷量 首次剂量加大，再给予维持量，使Css提前产生 首剂加倍 个体化治疗,48,思考题,某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制病情，应如何给药 加大剂量？ 缩短给药间隔时间？ 负荷剂量？,49,Time,Plasma Drug Concentration,MTC,MEC,加大剂量,50,Time,Plasma Drug Concentration,MTC,MEC,缩短给药间隔时间,影响药物效应的因素,Factors Affecting Drug Effects,52,药物方面的因素,药物制剂 理化性质，剂量，剂型 给药途径 药物相互作用 药效学相互作用：协同，拮抗 药动学相互作用：配伍禁忌，体内过程,53,机体方面的因素,生理因素：年龄 性别 遗传因素 疾病状态 心理因素-安慰剂效应 长期用药引起的机体反应性变化 耐受性(tolerance) 与耐药性(resistance) 依赖性(dependence) ：躯体依赖性，心理依赖性,54,the end,
