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1、变 更 控 制,内容： 为什么对变更要进行控制 法规要求 范围 变更控制流程,变更控制过程常见问题 风险评估没有或不充分 行动未按期完成，变更不能按期关闭，产品不能放行 新物料误用于未脸证过的产品 变更未关闭，相关产品已放行 变更行动考虑不全 稳定性研究未进行或过多 太多的变更,为什么对变更要进行控制? 所有潜在影响物料、产品质量的变更应予控制，保证产品质量、安全性、有效性不会因变更受到形响。 确保变更符合法律、法规要求。 产品或设施的生命周期里所有变更应能有效追溯。 确保变更涉及的质量、经营、安全环境与健康可能引发的风险进行评估和管理。,中国GMP (2010修订) 第十章质量控制和质量保证
2、 第四节 第二百四十条 企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理，需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。 第二百四十一条 应建立书面规程规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应指定专人负责变更控制。 第二百四十二条 变更都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类(如主要、次要变更)。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。,第二百四十三条 与产品质量有关的变更由申请部门提出后
3、，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录。 第二百四十四条 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。 第二百四十五条 变更实施时，应当确保与变更相关的文件均已修订。 第二百四十六条 质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录。,变更控制管理 变更控制系统负责人 变更申请人 变更协调人 变更实施人 质量部 变更控制委员会 一技术、质量与法规评估,变
4、更控制的范围 所有有计划的变更对GMP，产品质量，安全性、有效性、稳定性、安全环境与健康及验证状态有浅在影响 有计划的变更需事先批准 分类管理 一文件 一供应商 一产品工艺、生产处方及批记录 一设施与设备 一质量标准与检验方法 一产品包装材料 一生产场所 一组织结构,变更控制流程,流程1一提出申请 变更申请人 一确保符合变更控制范围 一目前状况 一目标状况 一风险评估,流程2一评估 确定批准层级 一主要变更 一次要变更 确定详细行动方案 变更后评估 变更申请批准,主要变更：对以下方面有潜在影响的变更 注册信息 验证状态 质量标准 原料 集团质量标准 产品质量，安全性和有效性 影响安全环境与健康
5、管理体系(EHS)和生产操作,次要变更:对产品生产/检验/分发等几乎没有影响 无需重要的支持性数据(如:稳定性数据) 对生产相关的EHS几乎没有影响 对产品的质量，安全性和有效性几乎没有影响 对注册信息，集团质量标准，验证状态没有影响,流程3一实施 实施确定的变更行动方案 已批准的变更 行动计划进行调整? 验证失败、稳定性 试验失败等情况?,流程4一正式实施 变更行动计划全部完成 .质量部审核所有证明性文件 .符合接收标准，质量部批准变更可用于常 规生产。相关的验证批次可以放行。 .变更涉及产品批次 变更申请被批准至变更应用于 常规生产之间的所以批次产品 被质量部批准应用于常规生产 之前不能放
6、行,变更效果的评估 交更效果的评价方式有多种，如 一回顾周期内有无因为此变更所导致的偏差或oos. 从卓越运作的角度分析，对比变更实际成本与变更后的收效，检查是否100%达到了设想的变更收益。,流程5一系统回顾 年度质量系统回顾 公司内审或管理评审的方式进行。,好的变更控制管理 SOP 变更控制表 变更控制委员会(审核与批准) 变更控制清单，追踪系统 与验证系统衔接 每一个变更分开执行 按时关闭,产品质量年度回顾,内容 法规要求 产品质量年度回顾的目的 有效实施产品质量年度回顾 运用数理统计工具,中国GMP (2010修订) 第十章质量控制和质量保证 第八节 第二百六十六条 应当按照操作规程，
7、每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可 靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分 析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。 当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。 回顾分析应当有报告。 企业至少应当对下列情形进行回顾分析： （一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料； （二）关键中间控制点及成品的检验结果； （三）所有不符合质量标准的批次及其调查； （四）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性； （五
8、）生产工艺或检验方法等的所有变更； （六）已批准或备案的药品注册所有变更；,（七）稳定性考察的结果及任何不良趋势； （八）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查； （九）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果； （十）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况； （十一）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态； （十二）委托生产或检验的技术合同履行情况。,第二百六十七条 应当对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由，并及时、有效地完成整改。 第二百六十八条 药品委托生产时，委托方和受托方之间
9、应当有书面的技术协议，规定产品质量回顾分析中各方的责任，确保产品质量回顾分析按时进行并符合要求。,EU GMP Chapter 1 Quality Management Product Quality Review Regular periodic or rolling quality reviews of all licensed medicinal products, including export only products, should be conducted with the objective of verifying the consistency of the exist
10、ing process, theappropriateness of current specifications for both starting materials and finished product to highlight any trends and to identity product and process improvements. 对所有获得销售许可的药品(包括仅出口的产品)进行定期统 一或滚动性周期的质量回顾，回顾应包括:对现有工艺持续一致性的证实，从原料到成品的现有标准适用性评估，关注关键趋势并对产品和过程进行改进.,产品质量年度回顾的目的 定期回顾产品质量、记
11、录、生产文件，确保 监控工艺流程的执行情况、产品质量趋势 确定产品及相关的工艺过程验证状态的维持情况 发现产品及工艺的改进机会，避免质量风险 深入理解产品、工艺、系统 评估质量变化的潜在影响,有效实施产品质里年度回顾 建立产品质量年度回顾的程序 一明确职责 一回顾计划 一回顾周期 一回顾内容，如数据分析应用 一确定、核对数据，审核与批准 一本次回顾结果的行动计划 一上一次行动跟踪 一文档管理 一该程序有效性回顾,运用数理统计工具 汇总表 排列图 控制图,质量统计技术:控制图原理 影响质量的因素 设备(machine) 4M1E 材料( material ) 操作(man) 工艺( method
12、) 环境(environment ) 偶然因素和异常因素 偶因是始终存在的，难以除去. 异因引起质量的异常波动，不难除去。 控制图的实质是区分偶然因素和异常因素,质量统计技术:控制图的种类,质量统计技术:工序能力等级评定表 应对措施: 针对不同情况，采取相应措施，如公差范围、波动幅度、精度要求、检验检查、抽样方式、过程监控、改进工艺等.,常见问题与对策 信息的收集系统的建立 一长期的 一电子信息效据库的建立 一专人的维护和更新 统计技术的应用 一趋势分析 数据的分析 一报告不是数据的堆积 一数据的分析的目标 工艺十分有能力? 工艺是否受控?,偏差处理,内容 为什么要建立偏差处理流程? 法规对偏
13、差处理的要求 偏差处理的目的 偏差分类 偏差处理流程 偏差的调查,为什么要建立偏差处理流程 非计划的事件和偏差不可避免发生 潜在影响物料/产品质量，患者/客户安全或法规符合性的非计划事件-偏差 建立控制系统来管理偏差,中国GMP (2010修订) 第十章质量控制和质量保证 第五节 第二百四十七条 各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差 的产生。 第二百四十八条 企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措 施，并有相应的记录。 第二百四十九条 任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范
14、围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。,第二百五十条 任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。 企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。 第二百五十一条 质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。,EU GM
15、P 任何偏离生产指导或流程的偏差应尽可能避免。如果一旦发生，应由够资格的人以书面形式批准，适当时质量部门参与。 Any deviation from instructions a procedures should be avoided as far as possible. If a deviation occurs,it should be approved in writing by a competent person, with the involvement of the Quality Control Department when appropriate. FDA cGMP 各
16、个生产及过程控制活动应执行书面的生产和过程控制程序，在执行时进行记录.任何与书面程序的偏差应予记录并评估. (b）Written production and process control procedures shall be followed in the execution of the various production and process control functions and shall be documented at the time of performance. Any deviation from the written procedures shall be recorded and justified （Title 21CFR211.100),偏差处理的目的 确保生产过程和执行质量相关程序时出现的偏差被及时记录、调查，井按照GMP的要求评估其对产品质量的影响，采取纠正及预防措施并进行记录。 适用范围: 所有涉
