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1、抗氧化成分与肿瘤,天津天和医院 营养科,患肿瘤后，最常发生的症状是体重丢失和营养不良，这也是患者致死的重要原因之一。此外，放疗、化疗和手术治疗等也会使病人发生较大反应，主要表现是食欲不良和组织消耗，因此营养治疗非常重要。 若癌症病人不能经肠道摄取食物，需采用全静脉营养补充，或PN+EN，逐步过渡为全胃肠道营养，对摄入不足的患者可补充全营养素，这些方法对癌症尤其是晚期患者有较显著的疗效。,肿瘤与氧化损伤 抗氧化物质 维生素C 维生素E 维生素A 番茄红素 生物类黄酮,肿瘤与氧化损伤,目前虽然有关肿瘤的病因尚未完全认识，但已经发现自由基损伤生物大分子在辐射致癌，化学致癌促癌过程中起着一定作用。脂质
2、过氧化与衰老、中毒、肿瘤、炎症反应等多种疾病有关。脂质过氧化进程中可产生多种自由基和非自由基产物而引起细胞功能障碍, 特别是具有中等反应活性的脂自由基, 易穿透并扩散进入细胞核, 直接攻击DNA 或RNA , 与碱基起加合反应。如果此类加合产物不能及时清除和修复, 就可能引起DNA 突变并致细胞癌变。,肿瘤与氧化损伤,DNA 氧化损伤所造成的生物学后果与人类的健康和某些疾病有着紧密联系。大多文献涉及到的是肿瘤和衰老。致癌物经体内代谢活化后, 形成自由基攻击DNA 才发生致癌作用。促癌剂的促癌能力与其产生自由基的能力呈正相关, 能清除自由基的物质也能抑制促癌作用。许多致癌剂不需经过生物转化就可以
3、刺激细胞增生, 而有些促癌剂, 如有机氧化物, 必须经代谢成为活性中间体引发信号传导途径达到促有丝分裂作用, 这些中间体可能是自由基和亲电子物质。目前已证实,氧自由基水平的增高以及细胞抗氧化酶的改变可以导致肿瘤的发生,而且肿瘤患者通常也表现出机体氧化还原状态的失衡,肿瘤与抗氧化系统之间呈相互作用。,肿瘤与氧化损伤,北京王群等人对老年常见6种肿瘤（肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌）患者与健康老年人进行血清维生素A,C,E含量的测定，并对比分析。结果肿瘤患者血清维生素A,C,E含量均低于将康老年组。,抗氧化物质与肿瘤,维生素C 维生素C(又称抗坏血酸) ，是体内重要的水溶性抗氧化剂，也是血
4、浆中最有效的抗氧化剂易被氧化,遇空气、热、光、碱性物质、氧化酶及极微量的铜和铁都会加速其氧化破坏。许多人类疾病像动脉粥样硬化、肿瘤被认为部分是由于组织氧化损伤的结果。一些流行病学调查显示,食用新鲜蔬菜水果或补充维生素C 能降低心血管病和肿瘤的发病率。,维生素C 的抗氧化性,维生素C 的抗氧化作用系由于其结构中有两个相邻的烯醇式羟基极易解离出氢离子，是一种强抗氧化剂,它的最大特性是还原性,通过还原作用消除有害氧自由基的毒性。其抗氧化作用表现在可以与O2- 、HOO - 及OH- 迅速反应,生成半脱氢抗坏血酸,清除单线态氧,还原硫自由基,其抗氧化作用依靠可逆的脱氢反应来完成。由于它是供氢体,也可使
5、被氧化的维生素E和巯基恢复成还原型,这是其间接抗氧化作用。体外实验将能引发生成水溶性过氧基的AAPH加入血浆温育，发现只有当血浆中维生素C 耗竭时，血浆中才可检测到脂质过氧基，如果再加入维生素C ，脂质过氧基含量停止上升。表明维生素C 有阻断脂质过氧化的作用。戴德哉等报道维生素C体内抗氧化作用优于体外,其在体内可能通过其他间接途径发挥抗氧化作用,而不仅是直接清除氧自由基。,维生素C 的抗肿瘤作用,一些流行病学观察发现,进食含丰富维生素类物质的食物,人群肿瘤的发病率低。Saygili 等调查研究发现,在同年龄段的正常人血浆内维生素C 的水平明显高于同年龄段结肠癌患者。研究人员给12 735人在食
6、物中添维生素C 及维生素E ,连续应用2 年,然后通过8 年的随访发现服用维生素组肿瘤发生率较对照组明显降低。Zeegers 等给120 852 名5569 岁荷兰志愿者食物中添加维生素C、维生素A、维生素E、叶酸等抗氧化剂,经6. 3 年随访,结果显示维生素C可明显降低膀胱癌的发病危险。,维生素C抗肿瘤作用的机制,维生素C 对机体细胞抗损伤作用。人体内由于代谢原因可产生氧自由基,这种氧自由基的氧化反应对体细胞的许多结构有损害作用。许多癌症的发生都是由于活性氧( reactive oxygen species , ROS) 对DNA 的氧化损伤造成的。维生素C 作为抗氧化剂在体内可以和氧自由基
7、结合发生还原反应,清除有害的氧自由基,保护细胞的DNA 免受氧化损伤。 维生素C 对肿瘤细胞的杀伤作用。 维生素C 增强肿瘤宿主的免疫功能。 维生素C 抗炎及重建细胞间信号传递的作 用。,维 生 素 E,维生素E (生育酚)是最具有代表性的定位于膜的脂溶性天然抗氧化剂,包括生育酚、生育酚、生育酚和生育酚,右旋生育酚是唯一自然存在的立体异构体,生物学测定效力最大。在8种不同分子结构的维生素E中,生育酚最具代表性,对酸和热稳定,当没有氧气存在时,加热到200还能保持原来的状态,在盐酸中加热到100也不起变化,但暴露于氧、紫外线、碱、铁盐和铅盐下则易受破坏,酯式比游离式稳定。 是一种苯并吡喃的衍生物
8、，在其酮环上有一个活泼的羟基，具有还原性，可提供电子，当自由基进入脂相发生链式反应时，VE起到捕捉自由基的作用。,维生素E是O2- 的直接清除剂,与超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物一起构成体内抗氧化系统,保护细胞膜及细胞内的核酸免受自由基的攻击。在大多数情况下,维生素E的抗氧化作用是与脂氧自由基或脂过氧自由基反应,向它们提供氢离子,使脂质过氧化链式反应中断。 流行资料显示,人体维生素E摄入量与肿瘤呈负相关关系,但抗癌机制尚在研究之中,可能包括抵御过氧化物对细胞膜的攻击、抑制致癌物质亚硝胺的形成、阻断致癌的自由基反应、降低诱发突变物质的活性等。有报道维生素E能抑制亚硝胺的形成，预防食管癌和胃癌的
9、发生。,有关的动物实验 白求恩医科大学王光武等人对体外培养的乳鼠心肌细胞进行脂质过氧化损伤，观察添加VE的影响，结果显示VE能明显减轻细胞脂质过氧化物的蓄积，保护细胞膜的流动性，具有抵抗脂质过氧化所致的心肌细胞损伤的作用。 有关的人群调查及试验 北京军事科学院观察老年人长期服用VE后，血清VE水平较对照组显著升高，丙二醛水平明显下降，且在该实验中老年人长期服用VE超过一年，50mg/d，均未发现不良反应及肝肾功能功能损害。这与动物实验的研究结果相一致。,维生素E防癌作用机制可能为: 1 清除自由基致癌因子，保护正常细胞。 2 抑制癌细胞的增值。 3 诱导癌细胞向正常细胞分化。 4 提高机体的免
10、疫功能。,维 生 素 A,维生素A, 又名视黄醇, 属脂溶性维生素，在高温和碱性环境中比较稳定。一般烹调和制罐过程中不会被破坏，主要膳食形式是视黄酯和一胡萝卜素。膳食中维生素A水解后以乳糜微粒为载体到达肝脏当依赖于维生素组织需要维生素时, 视黄醇从肝细胞中释放出来并与视黄醇结合蛋白结合。维生素A在体内主要储存于肝脏中，约占总量的90%-95%，少量存在于脂肪组织。,正常生理水平维生素能保护肝脏细胞线粒体免于被损害, 维生素A缺乏会引起肝中氧化损害, 并伴随着线粒体膜脂改变和线粒体膜潜能降低。有研究显示在 对照组、维生素缺乏组、缺乏后补充组三组小鼠中, 维生素A缺乏组线粒体中GSH比例显著低于对
11、照组,MDA浓度却高于对照组。 研究表明, 维生素A, 胡萝卜素和维生素A原具有一定抗氧化作用，维生素A抗氧化作用与其具备多烯烃疏水链有关, 其能灭活氧自由基、经自由基、结合和稳定过氧化氢结构。一般意义上讲, 烯烃链越长, 其稳定自由基能力就越强。根据其结构特征, 维生素A和胡萝卜素在氧分压增高时能发生自动氧化, 且在氧分压低的情况下能十分有效发挥抗氧化作用。研究结果表明, 维生素A具有抗氧化性。,流行病学研究：支气管癌、食管癌、胃癌、口腔癌、喉癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌患者血浆或血清中VA的含量低，相对危险度增高。 动物实验：VA可抑制动物的肺癌、口腔癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、膀胱癌的
12、发生。小鼠经二乙基亚硝胺诱发肺癌，对照组诱癌率为39.1%，而VA缺乏组诱癌率达95.6%。,作用机制： 1抗氧化作用：既能直接清除自由基，亦能清除致癌物或促癌物形成的自由基，保护细胞膜和线粒体膜免受脂质过氧化的损伤，亦能使DNA得到保护，减少细胞受到致癌物的损伤。 2诱导细胞的正常分化。 3提高机体的免疫能力。 4基因表达的调控作用。,番 茄 红 素,番茄红素(lycopene) 是膳食中的一种重要的类胡萝卜素,主要存在于番茄及其制品、西瓜、石榴、秋橄榄和紫色葡萄柚中。在人类血浆中,番茄红素是以异构体混合物的形式存在的,大约有50 %的顺式异构体。它是人类血浆中最主要的胡萝卜素,它的水平受生
13、物学和人类生活方式的影响。由于其脂溶性的特性,它在低密度脂蛋白(LDL) 和极低密度脂蛋白(VLDL) 中积聚。同时,番茄红素还在肾上腺、睾丸、肝脏和前列腺中积聚。 很多研究显示,番茄红素具有预防多种癌症、保护心血管、抗老化、保护皮肤等功效,日本医学研究所对4个胃癌发病率不同的地区进行调查，发现血浆番茄红素的浓度越高，胃癌发病率越低。它的保护机制可能与番茄红素的抗氧化和诱导细胞间间隙连接通讯活性有关。,番茄红素的抗氧化作用,抗氧化剂的抗氧化作用可以通过抑制自由基的产生,或直接清除自由基,甚至可以通过提高内源性抗氧化物质的水平来实现。单线态氧和过氧自由基都是体内生成的活性氧,它们均能与体内的生物
14、大分子,如DNA、蛋白质或脂质反应,削弱它们的功能,与多种疾病,包括癌症、心血管疾病等有关。 番茄红素是有效的抗氧化剂,能淬灭单线态氧和捕捉过氧化自由基,它通过物理和化学方式淬灭单线态氧,以物理淬灭为主。番茄红素可以通过淬灭单线态氧预防脂类过氧化,保护生物膜免受自由基的损伤。,Matos 等利用猴细胞CVl2P 暴露于铁整合剂进行脂质过氧化实验,细胞供给番茄红素(20 pmol/ 105 细胞) 后可使脂质过氧化减少86 % ,提示番茄红素能保护哺乳动物细胞的膜和DNA 免受损伤,且可能在抑制与氧化损伤相关的肿瘤促进方面起积极的保护作用。 Pan 等对大鼠灌胃给予番茄红素,4 周后检测大鼠血浆
15、及肝脏中超氧化物歧化酶(SOD) 、丙二醛(MDA) 、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH2Px) 和总抗氧化能力(T2AOC) 的活性,结果发现,SOD ,GSH2Px ,和T2AOC 的活性与对照组比较有显著升高,而MDA 却有显著的降低,说明番茄红素具有良好的抗氧化作用。,番茄红素的抗肿瘤作用,早在20 世纪50 年代,美国医学专家首次报道番茄红素具有抗癌效应。Rissanen 等对72 项相关研究作了荟萃分析,其中有57 项研究表明,有些癌症的发病危险与番茄或其制品摄入量及血中番茄红素水平呈负相关。其中35 项具有统计意义,但没有任何研究发现摄入番茄红素会增加癌症发生的危险。 Klein 等也
16、报道,番茄红素具有良好的肿瘤预防作用。经常吃番茄的地区，如地中海一带的居民某些肿瘤如宫颈癌、前列腺癌、结肠癌、肝癌的发病率较低。 目前认为,番茄红素的肿瘤预防作用的机制除了与抗氧化作用有关外,还与其抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞间隙连接通讯及增强机体免疫功能等有关。有研究显示番茄红素对化学致癌剂甲基胆蒽及射线诱导小鼠胚胎成纤维细胞的转化有抑制作用。,生物类黄酮物质,生物类黄酮（bioflavonoids）属植物次级代谢产物，人体正常摄取的生物类黄酮主要来源于饮料、茶、果酒、啤酒、蔬菜、水果、大豆及其制品等。 基本结构为苯基色原酮，具有二苯吡喃母核骨架结构，现已分离出4000余种。 大量的流行病学调查、动物实验和体外实验研究结果表明：类黄酮具有广泛的抑癌和防癌作用，尤其是对一些认为与人体雌激素有关的癌，如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等有较好作用。,抗氧化性的研究,顾景范等人观察了大豆异黄酮对大鼠体内过氧化状态的影响，发现大豆异黄酮对大鼠体内过氧化水平升高有显著的拮抗作用，表现在可降低肝脏和心肌中的自由基水平，升高肝脏SOD和肝脏及心肌中的谷胱甘肽过氧
