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1、医学生物学,生命过程的一般原理,第四章 生命的遗传与变异,遗传和变异是生命的基本特征之一。,生命的遗传与变异,生殖：当生物生长发育到一定阶段，能够产生与自己相似的个体。,遗传：在生殖过程中性状由亲代向子代传递的现象。,变异：遗传现象是相对的，亲子之间或子代个体之间无论多么相似，总是存在差异的现象。,生命的遗传与变异,一、遗传的分子基础,生命的遗传与变异现象是生物体所携带的遗传信息所决定的。,遗传信息蕴藏在DNA分子的核苷酸序列中，通过DNA的准确复制，将遗传信息传递给下一代；通过指导蛋白质的合成，控制着细胞的代谢、生长、增殖和分化，决定生物体的表型。,生命的遗传与变异,1DNA结构特征及其生物
2、学意义 （1）1928，Griffith，细菌转化实验,生命的遗传与变异,肺炎双球菌,光滑(S型) ，有夹膜：致病 粗糙(R型) (多糖细胞壁)：非致病,加热灭活的S型菌 活的R型菌,小鼠致病死亡,1DNA结构特征及其生物学意义 （2）1944，Avery等证明DNA是遗传物质,生命的遗传与变异,1DNA结构特征及其生物学意义 （3）1953，Watson和Crick提出并确定了DNA双螺旋结构,生命的遗传与变异,DNA碱基互补的双螺旋分子结构为遗传信息的储存、传递、修复以及分析奠定了基础，体现了生物体内结构和功能的统一性。,1DNA结构特征及其生物学意义 （3）1953，Watson和Cri
3、ck提出并确定了DNA双螺旋结构,生命的遗传与变异,DNA分子的碱基排列顺序中蕴藏着大量的遗传信息 DNA分子的双螺旋碱基互补结构是复制和修复的基础 DNA分子双链的互补性是DNA分析技术的基础,2人类基因组,生命的遗传与变异,人类细胞中所有的遗传信息就构成了人类基因组，即人类细胞中所含有的所有DNA序列总和。人类的基因组包括线粒体基因组(mitochondrial genome)和核基因组(nuclear genome)。,2人类基因组 （1）线粒体基因组及其主要特征,生命的遗传与变异,2人类基因组 （1）线粒体基因组及其主要特征,生命的遗传与变异,自主复制 突变率高 母系遗传,2人类基因组
4、 （2）核基因组及其主要特征,生命的遗传与变异,核内DNA为双链线状DNA分子 每个基因组DNA约有2.85109 bp 约含有2万2.5万个基因 基因在基因组内的分布不均匀,2人类基因组 （2）核基因组及其主要特征 单一序列(unique sequence),生命的遗传与变异,在基因组中只出现一次或少数几次的，也称单拷贝序列，约占基因组的60%70%，其中有编码蛋白质和酶的结构基因。,2人类基因组 （2）核基因组及其主要特征 重复序列(repetitive sequence),生命的遗传与变异,指基因组中重复出现的许多拷贝的序列，约占基因组的30%40%。,轻度重复序列 中度重复序列 高度重
5、复序列,2人类基因组 （2）核基因组及其主要特征 重复序列(repetitive sequence),生命的遗传与变异,指基因组中重复出现的许多拷贝的序列，约占基因组的30%40%。,串联重复序列(tandem repetitive sequence) 分散重复序列(interspersed repetitive sequence),2人类基因组 （2）核基因组及其主要特征 重复序列(repetitive sequence) 1）串联重复序列,生命的遗传与变异,通常是指短串联重复DNA序列，一般重复的长度为2200bp，多为重复拷贝数多(高度重复)，长度可达105 108bp ，也称为卫星DN
6、A (satellite DNA)。,生命的遗传与变异,小卫星DNA (minisatellite DNA) 微卫星DNA (microsatellite DNA) 短串联重复序列(short tandem repeat，STR),2人类基因组 （2）核基因组及其主要特征 重复序列(repetitive sequence) 1）串联重复序列,2人类基因组 （2）核基因组及其主要特征 重复序列(repetitive sequence) 2）分散重复序列,生命的遗传与变异,短分散核元件(SINE)：Alu家族 长分散核元件(LINE)：Kpn家族,生命的遗传与变异,大多数真核生物的基因由编码序列和
7、非编码序列两部分组成，非编码序列将编码序列隔开，称为断裂基因（split gene）。人类的结构基因主要由外显子、内含子和侧翼序列组成。,3断裂基因的基本结构,生命的遗传与变异,3断裂基因的基本结构 （1）外显子和内含子,GT-AG法则,生命的遗传与变异,3断裂基因的基本结构 （2）侧翼序列,基因的5端和3端两侧都有一段不被转录的非编码区，称为侧翼序列，对基因的转录调控起主要作用。主要有启动子、增强子和终止子等。,生命的遗传与变异,3断裂基因的基本结构 （2）侧翼序列 启动子,生命的遗传与变异,3断裂基因的基本结构 （2）侧翼序列 增强子,生命的遗传与变异,3断裂基因的基本结构 （2）侧翼序列
8、 终止子,生命的遗传与变异,侧翼序列中的启动子、增强子、终止子等，均属于基因转录的顺式作用调控元件，也称调控序列，对基因表达起调控作用。,3断裂基因的基本结构 （2）侧翼序列,生命的遗传与变异,4DNA复制,细胞周期的S期DNA复制，通过有丝分裂储存在DNA序列中的遗传信息传递给子细胞，使来源于一个受精卵的所有体细胞含有相同的遗传信息；通过减数分裂形成配子，再经受精把遗传信息传递给下一代。DNA复制的特点就在于能准确的自我复制。,生命的遗传与变异,4DNA复制 （1）半保留复制,DNA复制就是DNA合成过程，一个DNA分子经自我复制合成完全相同的两个DNA分子。,生命的遗传与变异,4DNA复制
9、 （2）半不连续复制,前导链(leading strand) 后随链(lagging strand) 冈崎片段(Okazaki fragment),生命的遗传与变异,4DNA复制 （3）复制子,真核生物的DNA复制有许多复制起点，一个复制起点所进行复制的DNA区段为复制单位，称为复制子(replicon)。,生命的遗传与变异,4DNA复制 （3）复制子,复制子仅有起点，而无终点，从复制起点开始双向复制，在复制起点两侧分别形成一个复制叉(replication folk)。,生命的遗传与变异,5基因的表达与调控,基因表达(gene expression)是DNA分子中所蕴藏的遗传信息通过转录和翻
10、译生成具有生物活性的蛋白质或通过转录形成RNA发挥功能作用的过程。转录和翻译是基因表达的两个主要阶段或过程。,生命的遗传与变异,5基因的表达与调控,生命的遗传与变异,5基因的表达与调控 （1）基因的表达 转录(transcription),转录是DNA分子中的遗传信息传递给RNA的过程。转录即以DNA双链之反义链(antisense strand)为模板，在RNA聚合酶的作用下，按照碱基互补方式合成RNA单链的过程。,生命的遗传与变异,转录的RNA分子称为核内异质RNA (hnRNA)，它包括外显子、内含子和部分侧翼序列的转录片段。hnRNA要经过剪接、戴帽、加尾等加工过程才能形成成熟的mRN
11、A。,5基因的表达与调控 （1）基因的表达 转录(transcription),生命的遗传与变异,是在酶和核内小分子RNA的作用下，按GT-AG法则将hnRNA中的内含子剪切掉，然后把各个外显子按照一定顺序准确地拼接起来，形成可以连续编码的mRNA链的过程。,5基因的表达与调控 （1）基因的表达 转录(transcription),剪接(splicing),生命的遗传与变异,戴帽(capping),5基因的表达与调控 （1）基因的表达 转录(transcription),生命的遗传与变异,戴帽(capping),有助于被核糖体识别 保护mRNA的5端,5基因的表达与调控 （1）基因的表达 转录
12、(transcription),生命的遗传与变异,加尾(tailing),是mRNA 的3端poly A附加信号AAUAAA序列下游1530bp处切割后，在poly A聚合酶的作用下，加上100200个腺苷酸，形成多聚腺苷酸（poly A）尾的过程。,5基因的表达与调控 （1）基因的表达 转录(transcription),生命的遗传与变异,加尾(tailing),保持3末端稳定性 促使mRNA由细胞核运输到细胞质中,5基因的表达与调控 （1）基因的表达 转录(transcription),生命的遗传与变异,5基因的表达与调控 （1）基因的表达 翻译(translation),按照mRNA中碱
13、基顺序转译成氨基酸序列的过程，即以RNA为模板合成蛋白质多肽链的过程。 多肽链的合成是在mRNA、tRNA以及核糖体的协调作用下进行的。,生命的遗传与变异,核糖体：蛋白质合成的场所 mRNA：携带着DNA的信息 tRNA：转移氨基酸的“搬运工”,5基因的表达与调控 （1）基因的表达 翻译(translation),生命的遗传与变异,翻译是多个甚至几十个核糖体在同一个mRNA分子上进行翻译，形成多聚核糖体的过程，因此，以同一条mRNA为模板，按不同进度翻译出许多相同的多肽链。,5基因的表达与调控 （1）基因的表达 翻译(translation),生命的遗传与变异,兼并性(degeneracy)：
14、一个密码子只对应一种氨基酸，而一个氨基酸可以有多个密码子 普遍性：自原核生物到真核生物其遗传密码基本相同，这也是遗传工程的基础,5基因的表达与调控 （1）基因的表达 翻译(translation),生命的遗传与变异,5基因的表达与调控 （2）基因表达的调控,细胞的代谢、生长、分裂、分化等复杂的生命过程能有序进行就是靠基因表达的有效调控，生物体也是靠基因表达调控，才能适应不断变化的环境。,生命的遗传与变异,5基因的表达与调控 （2）基因表达的调控,人体所有体细胞含有相同的基因组，某些为维持细胞基本生命活动所需而时刻都在表达的基因，称为持家基因(house-keeping gene)；而某些基因只
15、在特定细胞发育特定阶段或细胞特定功能状态下才有表达，称为奢侈基因(luxury gene)。,生命的遗传与变异,5基因的表达与调控 （2）基因表达的调控 转录前调控,无转录活性的染色质呈高度螺旋化状态，与组蛋白紧密结合，在S期晚期复制，基因5端CpG岛的甲基化程度高。 有转录活性的染色质较松散，与DNA结合的组蛋白乙酰化使之结合较弱，在S期早期复制，DNA甲基化相对少。,生命的遗传与变异,5基因的表达与调控 （2）基因表达的调控 转录水平的调控,主要通过基因顺式作用元件和转录因子之间的相互作用来实现。基因启动子、增强子中有些保守序列能与转录因子特异性结合，调节基因转录，这些保守序列称为顺式作用
16、元件。,生命的遗传与变异,5基因的表达与调控 （2）基因表达的调控 转录后调控,真核生物的相同基因在不同的组织转录后的hnRNA，由于剪接方式以及polyA附加部位的不同而产生不同的转录本，翻译成不同的蛋白质。这种加工的效率、剪接加工的选择性以及mRNA的稳定性都直接影响基因表达。,生命的遗传与变异,5基因的表达与调控 （2）基因表达的调控 翻译水平的调控,受核糖体的数量、mRNA翻译成蛋白质的速率、mRNA的寿命等影响因素的调控。,生命的遗传与变异,5基因的表达与调控 （2）基因表达的调控 翻译后修饰,翻译后需要对多肽链进一步加工修饰，才能成为具有一定空间结构和生物活性的蛋白质。,生命的遗传与变异,翻译后的修饰主要有某些氨基酸的羟基化或磷酸化、多肽链的糖基化和切割、两条或两条以上肽链间的连接和进一步折叠形成特定的空间构象。,5基因的表达与调控 （2）基因表达的调控 翻译后修饰,生命的遗传与变异,分泌型多肽
