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1、整体生理信号表现型到 基因型*,整体生理信号的特点：,1.它是机体系统的基因表达的产物各种蛋白质相互作用的结果；,2. 能无创地获得；,3. 重复性好；,4. 能连续地获得；,5. 费用低。,“基因医学信号学”或“分子医学信号学” ：,研究基因型与整体生理信号表现型的联系。,例子, 3肾上腺能受体基因多态性与心动周期信号（HPS）电生理表现型,离子通道基因型与心电信号表现型,.展望：联系整体生理信号表现型与基因型的研究，用整体生理信号表现型预测基因型的研究是医学、功能分子生物学与信号处理技术的大整合，是该交叉领域当今世界的研究亮点，是生物医学信号处理技术未来的发展趋势。这种无创的、快速的、效价
2、比高的技术是易于普及和推广的 。,研究基因型与生理信号表现型的联系的可能方法, Knockout（基因敲出）技术：在国际上，齧齿类动物，特别是小鼠的心血管受体基因敲出（Knockout ）技术已经成熟，甚至有双受体敲出技术出现，因此研究受体基因敲出后的生理信号表现型的改变，从而了解相关受体的功能，也就成了当前的重要研究方向。, Knockin（基因敲入）技术：心血管受体基因敲入（Knockin）技术也多有实现 。, Knockdown（基因敲弱）技术：除了常用的上面提及的Knock-out 、Knockin技术外，还报导了一种叫做Knockdown的技术 ，意思是敲入某种基因后，使另外的相关基
3、因的功能降低 。, 基因多态性： 不同个体中具有相同功能的基因（编码同一蛋白质）可能有某些核苷酸不同，造成基因功能的不同，或编码的蛋白质的某些氨基酸序列的不同，因而产生功能上的差异（包括增强或减弱），可能就是疾病的原因。其中SNP（Single Nucleotide Polymorphisms) 倍受关注，国际上为此建立了专门的数据库。, Knockup（基因敲强）技术：除了常用的上面提及的Knockout 、Knockin、Knockdown技术，可以简称做3K技术外，还报导了敲入某种基因后，使另外的相关基因的功能增强，虽然目前没有人称为Knockup技术，但是这种技术可对应于Knockdo
4、wn技术，因而似乎也可称为Knockup，并合称4K技术。,3肾上腺能受体基因多态性与心动周期信号（HPS）电生理表现型,3 肾上腺能受体基因及其Trp64Arg（W64R：色氨酸64精氨酸）多态性位点,3肾上腺能受体基因：3肾上腺能受体基因定位于染色体的8p12-8 p11.2, 与1、2肾上腺能受体一样，为7次跨膜受体，细胞外为氨基末端，细胞内为羧基末端。其基因DNA长为10306bp，至少有3个外显子和两个内含子。mRNA序列长为2644 bp，从198 bp(ATG)起到1424bp的长为1227bp的密码区（见图2中的黑体）编码3受体蛋白质的长为408aa的氨基酸序列 。,图1 3肾
5、上腺能受体7次跨膜图,图2 3肾上腺能受体mRNA的2644 bp核苷酸序列信息,1图3 3肾上腺能受体氨基酸序列及跨膜图,3肾上腺能受体的W64R多态性与疾病的关系,影响脂代谢易于肥胖,早发非胰岛素依赖型糖尿病,易患糖尿病肾病,易患冠心病,有II型糖尿病人易患高血压（80%）,可能与乳腺癌的发生有关,3肾上腺能受体基因Trp64Arg多态性与心动周期信号（HPS）电生理表现型,Shihara等对204个日本男性（年龄20.11.2岁）作了3肾上腺能受体Trp64Arg多态性分析及HPS的功率谱分析，认为3肾上腺能受体Trp64Arg多态性表现为从仰卧位到站立位的不同体位下的反应性增高(相对于
6、Trp64Trp)（SNS: 1.01 10.55 vs. 1.21 6.26; PNS: 0.53 0.10 vs. 0.48 0.17 ）。现将其结果（参照TASK FORCE的推荐及我们的经验进行了修改）摘录如表1,我们分析的3肾上腺能受体Trp64Arg多态性与HPS谱表现型的关系, 3肾上腺能受体基因Trp64Arg多态性组 ： 站位低频功率（657.7 109.8） 卧位低频功率（486.9 67.5）, 3肾上腺能受体基因Trp64Trp多态性组 ： 站位低频功率（ 555.0 84.0 ） 卧位低频功率（ 1407.6 311.9 ）,结论,从卧位到站位HPS功率谱的变化趋势，
7、可以预测3肾上腺能受体基因Trp64Arg的SNP多态性, 低频功率： Trp64Arg,低频功率 ： Trp64Trp,进一步的分析：,由于Shihara等受其所用的方法学的限制，未能提供更多的、深入的信息。首先他们的系统未能计算并提供0.03Hz以下的超低频带(UL)的信息。按照多数人的意见，低频带(LO)含有部分交感神经和部分副交感神经活性的信息。另外，大家公认的高频带(HI)反映副交感神经活性。由上面表1可知，从卧位到站位，无论是Trp64 Trp组，还是Trp64Arg组，HI带的功率都是降低的。因此，LO带中的副交感神经活性成分也应是降低的。而对于Trp64Arg组，从卧位到站位，
8、LO带功率却是增加的，因而，其中所含的交感神经活性成分必是大为增加的，才能使Trp64 Arg组LO带功率增加。,结论：,如果计算UL（0.04Hz）分量，由HPS的功率谱的UL成分预 测3肾上腺能受体基因Trp64Trp的SNP多态性将可能更敏感。,更进一步的推断, 如果这样，就可由从卧位到站位的体位改变，HPS的UL带及总功率的增加或降低，来推断3肾上腺能受体的基因型（SNP）。如果HPS的UL带及总功率是增加的，则为Trp64Arg基因型，反之为Trp64Trp基因型 。,根据我们的研究，HPS谱的UL带功率反映交感神经的活性, 故可认为，从卧位到站位的体位改变，Trp64Arg组的交感
9、神经系统的反应性是增强的，因而UL带的功率应是大大增加的。从而总功率也可能有较大的增加。,LQTS与HPS谱的表现型的研究, Morita等报告了LQTS病人的HPS谱分析结果：HF带功率高于对照组，LF/HF值低于对照组。, Perkiomaki等则指出，LQTS基因携带者与非携带者间，及LQTS各亚型间的HPS谱参量无差别。,这些报道都与先期报导的HPS参数减低是婴儿猝死的预测指标有不同。这项研究还可深入，主要是要改进分析技术。,离子通道基因型与心电信号表现型,LQTS产生于离子通道基因多态性或突变。离子通道基因多态性或突变，如Na+通道基因突变(SCN5A)，K+ 通道基因突变(KVLQ
10、T1, HERG, KCNE1, KCNE2)等5类共有200种突变，常有晕厥、猝死、癫痫、室速或室颤等临床表现型。其中单纯型（不伴其他临床表现型）又叫R-WS(romano-ward syndrome), 属于常染色体显性遗传。伴耳聋者称为J-LNS( Jervell-Lange-Nielsen syndrome)。可将产生LQTS的离子通道突变分为增功能型（gain-of-function）突变和失功能型（loss-of-function）突变。LQT3 (SCN5A)为增功能型（gain-of-function）突变，其余四种钾通道突变(KVLQT1, HERG, KCNE1, KCNE
11、2)为失功能型（loss-of-function）突变 。,LQTS的现代研究的重要启示,一些看来临床表现型似乎不相关的疾病，如神经系统疾病（癫痫等）、运动系统疾病（骨骼肌病）、先天性耳聋以及某些心血管疾病都有相同的病因：离子通道基因突变， 都可归结为通道病。而这些疾病又都有共同的电生理表现型：长QT间期(long Q-T interval ) 。,Zhang等用心电信号的ST-T波的一些特征信息（如T波宽度、形状特征、T波高度等）分别预测3种LQTS的基因型的工作，开创了用电生理信号ECS(electrocardiosignal：心电信号)表现型识别LQTS 基因型的先河。报告的对LQT1和LQT2基因携带者的正确识别率为88%，对LQT3基因携带者的正确识别率为65%。,心电信号表现型与钠钾通道基因多态性,所谓表现型，就是看得见的特征（visual characteristics）,包括细胞、组织、器官和整体水平。研究整体电生理表型与基因型的联系，是后基因组时代的重要内容，可能要占用整个21世纪。,谢 谢 ！,
