利尿药和脱水药（详细）

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1、第二十七章 利尿药和脱水药 新乡医学院药理教研室 詹合琴 电话：3029101,利尿药是作用于肾脏，直接抑制肾小管对水、钠的重吸收，促进电解质和水的排泄，使尿量增多的药物。 临床主要用于高血压、心衰及各种心、肝、肾性水肿等疾病。,第一节 利尿药（diuretics）,排钾利尿药,第一节 利尿药（diuretics）,(一)肾小球滤过 1.正常成人每日经肾小球滤过原尿约 180L；而 肾小管的再吸收率为99%以上;排出终尿1-2L; 2.由于存在球管平衡的调节机制，作用于肾 小球的利尿作用小。 3.影响终尿量的主要因素为肾小管的再吸收， 故目前药物主要作用于肾小管。,一、利尿药作用的生理学和药理

2、学基础,取决于肾血流量和有效滤过压,(二)肾小管再吸收 1.近曲小管： (1)原尿中 85%NaHCO3 40%NaCI、葡萄糖等 60%的H2O：被动重吸收 (2)近曲小管重吸收重NaHCO3是由近曲小管顶质 膜（管腔面）的Na+ - H+交换子所触发的。,一、利尿药作用的生理学和药理学基础,通过特定转运系统被重吸收,一、利尿药作用的生理学和药理学基础,1.近曲小管：,近端 管腔Na+进入细胞(1:1) H+从细胞内排到管腔,乙酰唑胺抑CA， 有弱利尿作用,一、利尿药作用的生理学和药理学基础,(二)肾小管再吸收,近曲小管远端 HCO3-和有机溶质被小管液带走，此时小管液中主要含有NaCI，N

3、a+被持续重吸收，而H+不再分泌 管腔PH ，激活Cl-碱交换子，最终净吸收NaCI。,目前尚无利尿药影响该过程,2.髓袢降支细段只吸收H2O（由于高渗、AQP1）; 3.髓袢升支粗段髓质和皮质部(对水不通透）： (1)再吸收滤过钠量的3035%。 (2)对 NaCI的重吸收依赖于管腔膜上的Na+-K+-2Cl- 共转运子。,一、利尿药作用的生理学和药理学基础,是一种水依渗透压的被动转运,进入细胞内的Na+由基侧质膜的Na+-K+-ATP酶主动转运至细胞间质，在细胞内蓄积的K+扩散返回管腔，形成K+的再循环，造成管腔内正电位，驱动镁和钙离子的重吸收。 此时钠离子与尿素共同维持髓质的高渗状态。,

4、3.髓袢升支粗段髓质和皮质部：,一、利尿药作用的生理学和药理学基础,高效利尿药作用部位,呋塞米等抑制Na+-K+-2Cl-同向转运系统,抑制NaCl的重吸收，同时增加钙、镁离子的排出。 机制：一方面降低了肾的稀释功能，另一方面因无法维持髓质高渗而降低了肾的浓缩功能，排出大量低渗性尿液。,4.远曲小管： (1)再吸收滤过钠量的10%; (2)对 NaCI的重吸收依赖Na+-Cl-（噻嗪类药物可阻断）共转运子; (3)肾脏对尿液的稀释功能：髓袢升支粗段、远曲小管相对不通透H2O（水不被吸收）。 (4)Ca2+可通过Na+-Ca2+交换子而被重吸收,PTH(甲状旁腺激素升血钙降血磷) 可促进对钙的重

5、吸收尿钙血钙,(二)肾小管再吸收,NaCI的重吸收进一步稀释了小管液,5.集合管: (1)重吸收原尿中2-5%的NaCI ; (2)通过主细胞膜上分离的Na+ 、 K+通道转运Na+ 和排出K+ 。进入主细胞内的Na+ 通过基侧质膜的Na+ - K+ -ATP酶转运进入血循环。 可产生显著的官腔负电位，此负电位驱动Cl-通过旁细胞吸收入血。 Na+的重吸收 K+的分泌。,(二)肾小管再吸收,醛固酮可增强其活性,影响尿浓缩的最关键因素为：血管升压素 它可以激活V2受体，使 cAMP增加 , 促使AQP2水通道的囊泡向顶质膜移动并融合，水通过AQP2通道转运至肾小管上皮细胞，然后再通过基侧质膜上的

6、AQP3和AQP4将水吸收入间液。,集合管上皮细胞中水通过AQPs水通道蛋白的转运机制,(3)保钾利尿药: 螺内酯 、氨苯蝶啶作用于 集合管。 氨苯蝶啶抑制Na+-H+交换、 Na+ - K+交换； 螺内酯为醛固酮拮抗药排Na+保K+ ；,（一）袢利尿药（高效利尿药） 1.常用药物：呋塞米（furosemide），依他 尼酸 etacrynic acid (利尿酸)，布美 他尼（bumetanide），托拉塞米等。,二、常用利尿药,又叫速尿，呋喃苯胺酸,(1)口服、静脉均可：口服吸收迅速，30min起效，1h作用 达高峰，维持68h；静注510min起效，30min作用 达高峰，维持23h。

7、(2) 经肾排泄： 大部分以原形经肾小管分泌和肾小球滤过而排 泄，小 部分（1/3）经胆汁排入肠道，t1/21h。 (3) 吲哚美辛和丙磺舒与袢利尿药相互竞争近曲小管的有机 酸分泌途径，若同时使用，则影响后者的排泄和作用。,2. 药动学特点,排泄快，不易引起蓄积,（1）作用部位:髓袢升支粗段（髓质部、皮质 部）；对NaCl的重吸收具有强大的抑制能 力，是目前最有效（强效、高效）的利尿 药（持续给予大剂量呋塞米，可使成人24h 内排尿50-60L）。 （2）布美他尼是目前作用最强的利尿药，比呋 塞米强40-50倍。,3.药理作用,使肾小管对钠的重吸收由99.4%下 降为70-80%,（一）袢利尿

8、药,（3）可直接扩张血管，增加全身静脉血容量， 降低左室充盈压，减轻肺淤血。 （4）增加肾血流量，改变肾皮质内血流分布 （3）和（4）与利尿作用无关。 （5）可促进肾脏前列腺素的合成。,(1)特异性地抑制髓袢升支管腔膜侧的 Na+-K+-2Cl-共转运子抑制NaCI的重吸收，降低肾脏对尿液的 稀释与浓缩功能（排出大量的等渗尿液)。 （2）K+重吸收减少，降低了由于K+的再循环导致的管腔正电位，减小了钙、镁离子重吸收的驱动力，使其排泄增加。,4.利尿机制,导致低镁血症,（3）输送到远曲小管和集合管的Na+增加又 促使Na+-K+交换增加，从而使K+的排泄 进一步增加。 （4）大剂量也可抑制近曲小

9、管的碳酸酐酶， 使HCO3-排除增加。,Na+、K+、Cl- 、 Mg2+ 、 Ca2+ 、 HCO3-排出增多,4.利尿机制,呋塞米抑制Na+-K+-2Cl-共同转运系统 NaCl的再吸收同时K+的重吸收也 Ca2+、Mg2+的再吸收,5. 利尿药利尿试验: 药物: 呋塞米 furosemide,操作: 家兔耳缘 iv ;,颈动脉插管,记录血压;,输尿管插管,连于尿滴器,记录尿滴数;,（1）严重水肿:心、肝、肾性各类水肿，多用于其 它利尿药无效的各种顽固性水肿。 （2）急性肺水肿和脑水肿(常用呋塞米) 。 通过利尿和扩张血管 ,减少血容量和细胞外液进而减少回心血量，消除急性肺水肿；同时由于利

10、尿，血液浓缩，血浆渗透压增高，有利于消除脑水肿，对脑水肿合并心衰者效果良好。,5.袢利尿药临床应用,（3）防治急慢性肾衰:增加尿量和钾离子的排 出，冲洗肾小管，减轻肾小管的萎缩和坏 死，但不延缓肾衰进程。 （4）治疗高钙血症:呋塞米抑制Ca2+的重吸收,降低 血钙。 （5）加速某些毒物的排泄:药物中毒时可强迫利 尿（达5L以上）加速毒物排泄。,大剂量呋噻米,长效巴比妥、水杨酸类等经肾排泄的药物。,6.不良反应 (1)水电解质紊乱：可致“四低”：低血容量、低血钾、 低血钠、低钾性碱血症(碱中毒),长期使用可发生低 血镁；长期使用应补钾。 （2）耳毒性：耳鸣、听力减退甚至暂时性耳聋，呈剂量依赖性。

11、可能与引起内耳淋巴液电解质紊乱有关;发生率：布美他尼 呋塞米 依他尼酸,（一）袢利尿药,增强强心苷对心脏毒性，对肝硬化患者可诱发肝性脑病,6.不良反应 （3）高尿酸血症:袢利尿药可造成高尿酸血 症，诱发痛风; （4）胃肠道反应: 除一般反应外，也可致胃 及十二指肠溃疡。 （5）其他反应：血糖和血脂升高，增加LDH和 甘油三酯，降低HDL;白细胞、血小板减 少，过敏反应等。,（一）袢利尿药,与细胞外液容积减少，尿酸经近曲小管重吸收增加有关,1.药理作用及机制,（二）中效能利尿药,（二）中效能利尿药,1.药理作用及机制,（二）中效能利尿药,1.药理作用,2.临床应用 （1）水肿：治疗各种原因（心性

12、、肝性、肾性） 所致的水肿，为轻、中度心源性水肿首选的 利尿药。 （2）高血压：防治高血压，作为基础降压药与 其它药物合用,减少不良反应，提高疗效。 （3）尿崩症:肾性尿崩症和加压素无效的中枢性 尿崩症。 (4)抑制高尿钙引起的肾结石形成,（二）中效能利尿药,3.不良反应 （1）水电解质紊乱：“五低”，低血容量、低血 镁、低血钾、 低血钠、低氯血症，代谢性 碱血症(碱中毒)。 预防：合用保钾利尿药； （2）高尿酸血症：可诱发痛风;,（二）中效能利尿药,3.不良反应 （3）代谢性变化 ，与剂量有关： 高血糖: 可能是抑制了胰岛素分泌,以及减少组织利用葡萄糖,纠正低血钾后可部分翻转高血糖反应;(纠

13、正低血钾后,对胰岛素分泌的抑制作用); 高脂血症:可使血清胆固醇和低密度脂蛋白;,（二）中效能利尿药,3.不良反应 （4）过敏反应 :为磺胺类药物,与磺胺有 交叉过敏反应。轻者：皮疹；重者： 溶血性贫血、血小板减少和坏死性 胰腺炎等。,（二）中效能利尿药,螺内酯：直接拮抗醛固酮受体 氨苯蝶啶：K+Na+交换抑制剂 乙酰唑胺：碳酸酐酶抑制剂,(三) 保钾利尿药,保钾利 尿药,1.作用机制: (1)为醛固酮的竞争性拮抗剂，可竞争性地与 肾小管远端和集合管细胞浆中的醛固酮受 体结合，抑制Na+- K+交换，促进Na+和水的 排出，减少K+ 排泄（排Na+保K+）。 (2)该药也能干扰细胞内醛固酮活性

14、代谢物的 形成，影响醛固酮作用的发挥而排Na+保K+。,螺内酯(spironolacton),又名安体舒通（Antisterone）,2.作用特点： (1)利尿作用弱、慢、久；口服1d起效，24d达高 峰，维持34d。 (2)常与噻嗪类或高效利尿剂合用，用于伴有 醛固酮增多的顽固性的心、肝、肾性水 肿。 （3）充血性心力衰竭：利用其排钠、利尿、抑制心肌 纤维化等机制而改善患者状况。,螺内酯(spironolacton),增强利尿效果，减少钾丢失。,(三) 保钾利尿药,螺内酯(spironolacton) 3.不良反应： （1）头痛、困倦、精神紊乱。 （2）久用可引起高血钾（肾功能不全者禁用），

15、 性激素样副作用，男子女性化等。,1.作用部位：远曲小管末端和集合管。 2.作用机制: （1）直接阻滞远曲小管和集合管的Na+通道抑 制Na+-K+交换，同时由于减少Na+的吸收， 使管腔的负电位降低，因此驱动K+分泌的 动力减少，抑制K+分泌。 （2）阿米洛利还可抑制Na+-H+和Na+-Ca2+交换 （3）作用不受血中醛固酮的影响。,氨苯喋啶（ triamteren） 阿米洛利,氨苯喋啶（ triamteren） 阿米洛利 3.作用特点： （1)利尿作用弱、快、短；口服2 4h起效， 6h达高峰，维持79h; (2)常与中效、高效利尿药合用:治疗肝硬化腹 水及其它顽固性水肿。 (3)不良反

16、应：高血钾;偶见消化道反应；与吲 哚美辛合用可致急性肾衰。,乙酰唑胺 acetazolamide 1.作用与机制 （1）通过抑制近曲小管碳酸酐酶（CA）的活性而抑制HCO3- 的重吸收（85%）；近曲小管Na+可结合HCO3-排出，集 合管Na+重吸收增多，使K+分泌相对增多。 （2）抑制肾脏以外的CA依赖性HCO3-的转运，但转运方向 相反，近曲小管：抑制转运入血；睫状体：由血液向 外转运；脉络丛，向脑脊液分泌。 （3）尿中HCO3-、K+和水的排出增多。,（四）碳酸酐酶抑制药,脱水反应,碳酸酐酶（CA）抑制药-乙酰唑胺(低效利尿药)抑制CA的活性,减少H+生成减弱Na+ - H+交换产生排Na+利尿作用.,乙酰唑胺 acetazolamide 2. 应用: 作用弱，很少作为利尿药使用。 (1)治疗各型青光眼（抑制眼部CA活性抑制睫状体产生房水降低眼内压），是应用最广的适应症。 (2)急性高山病（抑制脑部CA活性抑制脑脉络丛产生脑脊液减轻脑水肿）,（四）碳酸酐酶抑