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1、医学细胞生物学（配套教材）,第十六章 细胞衰老与细胞死亡,Cell Senescence and Cell Death,学习目的与要求,掌握细胞凋亡的概念及特征。 熟悉细胞衰老的特点、表现、Hayflick界限。 熟悉细胞死亡的分类、特征。 熟悉细胞自噬的概念、过程。 了解细胞衰老的机制与学说。 了解细胞凋亡的分子机制和信号转导通路。,Cell Senescence and Cell Death,第十六章 细胞衰老与细胞死亡,第一节 细胞衰老,一、细胞衰老的概念 二、细胞衰老的表现 三、细胞衰老的学说与机制 四、细胞衰老与疾病,Cell Senescence and Cell Death,第十
2、六章 细胞衰老与细胞死亡,一、细胞衰老的概念,细胞衰老：细胞在正常条件下发生的生理功能衰退和增殖能力减弱以及形态发生改变并趋向死亡的现象 。 细胞衰老是机体的衰老和老年病发病的基础。,Cell Senescence and Cell Death,第十六章 细胞衰老与细胞死亡,(一)细胞衰老与机体的衰老既有区别又有联系,机体衰老：指绝大多数生物性成熟以后，机体形态结构和生理功能逐渐退化或老化的过程，是一个受发育程序、环境因子等多种因素控制的、不可逆的生物学现象。,Cell Senescence and Cell Death,第十六章 细胞衰老与细胞死亡,(一)细胞衰老与机体的衰老既有区别又有联系
3、,细胞衰老与机体衰老的区别： 机体的衰老与动物的寿命密切相关； 个别细胞，甚至机体局部许多细胞的衰老死亡并不影响机体的寿命。 机体衰老并不代表所有细胞的衰老。 细胞衰老与机体衰老的联系： 机体衰老与细胞衰老之间有着密切的联系，机体衰老以细胞总体的衰老为基础 。,Cell Senescence and Cell Death,第十六章 细胞衰老与细胞死亡,(二)机体内各类细胞的寿命不同,根据细胞寿命情况将细胞分为三类： 细胞寿命接近于动物的整体寿命，如神经元、脂肪细胞、肌细胞等。 缓慢更新的细胞，其寿命比机体的寿命短，如肝细胞、胃壁细胞等。 快速更新且寿命较短的细胞，如皮肤的表皮细胞、红细胞和白细
4、胞等。,Cell Senescence and Cell Death,第十六章 细胞衰老与细胞死亡,(三)细胞在体外培养条件下的寿命 离体细胞同在体细胞一样，也有一定的寿命，其寿命长短取决于培养细胞的平均代数，所取培养组织的年龄、种属等。 Hayflick 界限（Hayflick life span）：体外培养细胞所具有增殖分裂的极限。,Cell Senescence and Cell Death,第十六章 细胞衰老与细胞死亡,二、细胞衰老的表现,(一)细胞衰老的形态学改变,Cell Senescence and Cell Death,第十六章 细胞衰老与细胞死亡,(二)细胞衰老的分子和代谢的
5、改变,DNA：复制与转录受到抑制；有个别基因会异常激活；端粒DNA丢失，mtDNA特异性缺失；DNA氧化、断裂、缺失和交联；甲基化程度降低。 RNA：mRNA和tRNA含量降低。 蛋白质：含量下降；发生修饰反应；稳定性、抗原性和可降解性下降；肽键断裂、交联变性。,Cell Senescence and Cell Death,第十六章 细胞衰老与细胞死亡,衰老成纤维细胞-半乳糖苷酶活性增强 （中国医科大学曹流提供）,酶：活性中心被氧化，总的效应是酶失活；但-半 乳糖苷酶（senescence-associated - galactosidase ， SA-gal）活性增强。 脂类：不饱和脂肪酸被
6、氧化，膜的流动性降低。,Cell Senescence and Cell Death,第十六章 细胞衰老与细胞死亡,三、细胞衰老的学说与机制,1.遗传决定学说 衰老是遗传上的程序化过程，其推动力和决定因素是遗传的基因组；控制生长发育和衰老的基因都在特定时期有序地开启和关闭。,（一）细胞衰老的学说,Cell Senescence and Cell Death,第十六章 细胞衰老与细胞死亡,三、细胞衰老的学说与机制,早衰儿童（不足8岁就表现出衰老特征）,（一）细胞衰老的学说,Cell Senescence and Cell Death,第十六章 细胞衰老与细胞死亡,与衰老有关的基因,衰老相关基因（
7、senescence associated gene）：细胞衰老时，表达水平显著高于年轻细胞。 如：MORF4基因， p16基因 。 p16被视为细胞寿命的关键调控基因，是人类细胞衰老遗传控制程序中的关键效应物。 抗衰老基因，也称长寿基因（longevity gene）。 如：WRN基因， Klotho基因和SIRT1基因。,Cell Senescence and Cell Death,第十六章 细胞衰老与细胞死亡,2. 自由基学说 在代谢过程中产生的活性氧基团或分子(OH，H2O2，超氧自由基)引发的氧化性损伤的积累，最终导致衰老。,在正常条件下，人体内自由基的产生有两方面： 外源性自由基：
8、由环境中的高温、辐射、光解、化学物质等引起。 内源性自由基：由体内各种代谢反应产生，是人体自由基的主要来源。,Cell Senescence and Cell Death,第十六章 细胞衰老与细胞死亡,2. 自由基学说,产生的途径： 由线粒体呼吸链电子泄漏产生; 由多功能氧化酶等催化底物羟化产生; 非酶促反应产生 。,Cell Senescence and Cell Death,第十六章 细胞衰老与细胞死亡,自由基导致细胞损伤： 质膜中不饱和脂肪酸氧化，导致膜运输功能紊乱以至丧失。 蛋白质的巯基化，造成蛋白质发生交联、变性，使酶失活。 DNA链的断裂、交联、碱基羟基化、碱基切除等，对DNA造成
9、损伤。 有人认为在衰老的原因中，99是由自由基造成的。,Cell Senescence and Cell Death,第十六章 细胞衰老与细胞死亡,3. 端粒钟学说,端粒随细胞的分裂不断缩短，当端粒长度缩短到一定阈值时，细胞就进入衰老过程。 端粒：是染色体末端由简单串联重复序列组成的特殊结构；细胞分裂过程中，端粒不能完全复制而逐渐变短。 端粒酶：是一种由RNA和蛋白质组成的核糖核蛋白酶，可使端粒长度增加，常见于生殖细胞和肿瘤细胞等细胞中。,Cell Senescence and Cell Death,第十六章 细胞衰老与细胞死亡,目前人们根据端粒与端粒酶在细胞衰老上的研究成果，将细胞衰老区分为
10、两大类： 与端粒、端粒酶直接相关的复制性衰老； 氧化应激诱导的非端粒依赖性衰老，也被称为 早熟性衰老（premature senescence）。,Cell Senescence and Cell Death,第十六章 细胞衰老与细胞死亡,由于细胞功能下降，细胞既不能将代谢废物及时排出胞外，又不能将其降解与消化，导致代谢废物越积越多，影响细胞代谢废物的运输，阻碍了细胞的正常生理功能，最终引起细胞的衰老。如哺乳动物脂褐质的沉积。,4. 代谢废物积累,Cell Senescence and Cell Death,第十六章 细胞衰老与细胞死亡,5. 基因转录或翻译差错学说 随着年龄的增长，细胞内DN
11、A复制效率下降，常会发生核酸、蛋白质、酶等大分子的合成差错，差错的积累最终引起细胞功能降低，并逐渐导致细胞衰老、死亡。,Cell Senescence and Cell Death,第十六章 细胞衰老与细胞死亡,6. 其他学说 “神经免疫网络论”。 “钙调蛋白学说”。 “微量元素学说”。,Cell Senescence and Cell Death,第十六章 细胞衰老与细胞死亡,(二)复制性细胞衰老和氧化应激诱导的非端粒依赖性细胞衰老的调控,目前认为，主要有两条途径调控细胞的衰老： 复制性细胞衰老依赖于p53p21、pRbE2F信号通路的调控； 氧化应激诱导的非端粒依赖性细胞衰老受ERK p3
12、8MAPK p16 pRb 信号通路的调控 。,未能通过G1/S检查点的细胞将退出细胞周期，并走向衰老。,Cell Senescence and Cell Death,第十六章 细胞衰老与细胞死亡,四、细胞衰老与疾病,细胞衰老与早老性疾病有关，如Hutchinson-Gilford和Werner早衰症。 一般认为，细胞衰老与老年性疾病如神经退行性疾病、动脉粥样硬化性心血管疾病、糖尿病及肿瘤等密切相关。 研究表明，组织干细胞衰老是机体衰老的重要原因之一，也与某些老年性疾病的发生相关联。,Cell Senescence and Cell Death,第十六章 细胞衰老与细胞死亡,第二节 细胞死亡,
13、一、细胞死亡的原因、特征与形式 二、细胞凋亡的概念与特征 三、细胞凋亡的影响因素 四、细胞凋亡的分子机制 五、细胞凋亡的检测 六、细胞凋亡与疾病,Cell Senescence and Cell Death,第十六章 细胞衰老与细胞死亡,细胞死亡是指细胞生命现象的终结，有两种形式 ： 细胞坏死（necrosis）：在外来致病因子作用下，细胞生命活动被强行终止所致的病理性、被动性的死亡过程。 细胞凋亡（apoptosis）：在特定信号诱导下，细胞内的死亡级联反应被触发所致的生理或病理性、主动性的死亡过程。 近年来，有学者认为细胞自噬也是细胞死亡的一种方式。,Cell Senescence and
14、 Cell Death,第十六章 细胞衰老与细胞死亡,一、细胞死亡的原因、特征与形式,（一）细胞死亡的原因,Cell Senescence and Cell Death,第十六章 细胞衰老与细胞死亡,判断细胞是否死亡，可用特征性的形态改变为指标：如细胞核的核膜断裂，核仁溶解和消失等。 细胞坏死时，质膜破裂，细胞解体并引起周围组织发生炎症反应； 细胞凋亡时，质膜保持完整，形成凋亡小体（apoptotic bodies），不引起炎症反应。 判断细胞是否死亡，还应依据细胞是否还具有生理功能和繁殖能力。,（二）细胞死亡的特征与形式,Cell Senescence and Cell Death,第十六章
15、 细胞衰老与细胞死亡,细胞凋亡（apoptosis）：又称程序性细胞死亡 （programmed cell death, PCD） ，即在一定时间内，细胞按一定的程序发生死亡，这种细胞死亡具有严格的基因时控性和选择性。 细胞凋亡普遍存在于人类及多种动植物中，是多细胞生物体个体正常发育、维持成体组织结构不可缺少的部分，贯穿于生物全部的生命活动中。,二、细胞凋亡的概念与特征,Cell Senescence and Cell Death,第十六章 细胞衰老与细胞死亡,细胞凋亡的事例,A. 发育中神经细胞的凋亡；B. 哺乳动物手指和脚趾在发育早期是连在一起的，指（趾）间的蹼通过细胞凋亡被清除，使单个指
16、（趾）分开 C.幼体的蝌蚪向成体发育过程中尾部细胞的凋亡,Cell Senescence and Cell Death,第十六章 细胞衰老与细胞死亡,(一)细胞凋亡的形态学特征 主要包括细胞皱缩（cell shrinkage）、染色质凝聚（chromatin condensation）、凋亡小体形成、细胞骨架解体等，其中以胞核的变化最为显著。,细胞核的变化： 核DNA断裂浓缩成染色质块，呈多种形态核膜断裂，形成核碎片。,凋亡细胞核的“新月状”结构 （浙江大学李继承提供 ）,Cell Senescence and Cell Death,第十六章 细胞衰老与细胞死亡,细胞质的变化: 胞质浓缩； 线粒体增大，嵴增多，出现空泡化； 内质网腔膨大； 细胞骨架结构变得致密和紊乱。,Cell Senescence and Cell Death,第十六章 细胞衰老与细胞死亡,细胞膜的变化: 原有的特化结构消失； 细胞膜起泡，但仍保
