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1、新药研发中药理 毒理研究的技术要求 程鲁榕 国家食品药品监督管理局药品审评中心 （仅代表个人观点）,一、概述 二、资料的基本要求 三、问题与对策 四、新药评价的基本思路,主要内容,一、概述,药理毒理在新药研究中的地位 药理毒理与其它研究的关系 新药研究的特点,一、 概 述,为药学研究提供生物学支持 为临床研究提供参考依据 决定进入临床研究的重要依据之一,一、 概 述 药理毒理在新药研究中的地位 1,用于或拟用于改变或探查生理系统或病理状态下，对使用者有利的物质或产品。其目的是为了开发具有治疗效益（有效性）和极少副作用（毒性）的新产品。,WHO的药物定义,药理、毒理、药学、临床之间的关系密切,药
2、理毒理与药学 建立在药学研究的基础上 药学影响因素：纯度、理化特性、剂型等 质量控制：工艺、质控和标准等 药理与毒理 药理通常先于毒理研究 毒理试验设计必须依据药效剂量,一、概述 药理毒理与其它研究的关系 2,药理毒理与临床 药理毒理研究必须了解拟临床用药情况 - 为临床研究提供必不可少的依据 - 可依临床需要，随时配合进行研究 评价新药的安全、有效最终在临床,一、概述 药理毒理与其它研究的关系 2,风险大、 周期长、投入大 （药物、动物、人力等）,一、概述 新药研究的特点 3,复杂性和多学科交叉性 动物与人的种属差异 动物研究的可参考性和局限性 对临床疗效和安全的预测性 涉及多学科的研究 对
3、药学、药理和临床的了解,一、概述 新药研究的特点 3,根据临床研究进程，可分阶段研究、申报 I-II期临床： 满足I期临床周期的急毒、亚急性、安全药理 遗传毒性（部分生殖毒性） 作用机制 III期临床： 支持III期临床研究周期的长期毒性 继续II期开始的生殖毒性研究 致癌研究（大、小鼠约3年的研究） 作用机制,一、概述 新药研究的特点 3,二、 申报资料 的基本要求,基本原则 申报药理毒理研究涉及的项目 新药评价的核心 化药、生物制品、中药申报技术要点 药理试验设计要点 毒理试验设计要点 资料的整理,二、申报资料的基本要求,围绕新药评价的核心内容 尽量提供能基本保证受试 者安全有效或将风降到
4、最低的试验资料,二、 申报资料的基本要求 基本原则,原 则,16、药理毒理研究资料综述。 17、主要药效学试验资料及文献资料。 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。 19、急性毒性试验资料及文献资料。 20、长期毒性试验资料及文献资料。 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关 的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试 验资料及文献资料。 23、致突变试验资料及文献资料。 24、生殖毒性试验资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资
5、料。 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。,二、 申报资料的基本要求 - 涉及的项目：化药,药理毒理研究申报资料项目, 新药评价的核心 毒 理 学 药 理 学 药 学 （临床安全性） （临床药理学）,安全,有效,质量可控,有效或高于有效 是否有效 吸收 剂量对主要生理 为何有效 分布 系统的影响 （协同、相加） 转化、排泄 其它药理作用 量效关系 体内变化规律 发现新用途 时效关系 优选给药方案 毒理研究参考 作用机理 临床合理用药 毒理研究参考 药理毒理研究 （组方的必要性） （指导与参考）,药理学,一般/安全药理学,主要药效学,药代动力学,- 致癌性 遗传毒性 生殖毒性 局部耐受性、过
6、敏、 依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护 措施、保证受试者用药安全,毒理学,局部用药毒性,全身用药毒性,急性毒性,长期毒性,特殊毒性,目的,法规的原则性 指导原则的局限性 科学技术发展与认 知水平的提高,二、 申报资料的基本要求,明确共性与不同、避免漏项，保证资料的可评价性,申报的种类 中药、化学药品、新生物制品、新辅料 药物的类别 试验？文献资料？ 用药特点 静脉、局部给药 特殊情况 考虑药物特点,依专业知识和要求增减 - 改盐、改剂型、复方、人群,二、 申报资料的基本要求,注意不同
7、类别的某些技术要点,中药、化学药和生物制品的要求差别（试验/文献） 需根据具体情况要求 - 化药可不进行试验：不改变给药途径的剂型：胶囊- 片剂；大-小针（除注射剂安全试验） - 给药途径改变，如局部-全身、 肌注-静脉，可能需 进行药代、毒性等试验 - 改变酸根、碱基、特殊剂型的毒性研究依情况定 - 中药局部外用，不含毒性药材，一般可不进行长毒， 但应注意局部刺激、过敏，光敏。如果出现全身毒性、 应考虑长毒,二、 申报资料的基本要求,二、 申报资料的基本要求,化药、生物制品、中药 申报技术要点简介,总结了药品注册管理的经验 借鉴了国际药品注册管理要求 针对了药品注册面临的新问题 结合了我国医
8、药发展的实际情况 考虑了科学性、可操作性、前瞻性 仍需要与时俱进,新颁布的药品注册管理办法,化学药品申报 技术要点简介,二、 申报资料的基本要求 - 化学药品,需要进行药理毒理试验 - 创新药 注册分类1：未在国内外上市销售的药品 （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药 及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的 有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中 的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组 份的药物； （5） 新的复方制剂。,化学药品： 以主要药效为例，了解基本思路,主要药效试验有特殊说明- 改途径、改盐 注册分类2：改变给
9、药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 注册分类4：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂 。 证明改变后药效比原药品更具有优越性 -比较主要药效学试验,化学药品： 以主要药效为例，了解基本思路,可以用文献综述代替药效试验 - 有条件限制 注册分类3：已在国外上市销售但尚未在国内上市 销售的药品，包括： （1） 在国外上市销售的原料药及其制剂； （2） 在国外上市销售的复方制剂； （3） 改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。 替代的理由- 制剂完全仿制 如果辅料改动-有效和安全的影响（生物利用度，毒性）？,化学药品： 以主要药效为例，了解基本思路
10、,不要求提供药效试验 - 有条件限制 注册分类5：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 注册分类6：已有国家药品标准的原料药或者制剂。 注重考虑处方组成、安全范围、工艺 如改变辅料？ 1）生物利用度较低 明显提高 2）作用强度高的药 疗效或安全,化学药品： 以主要药效为例，了解基本思路,原则： 创新药物进行常规的研究 改变途径或结构，侧重比较研究 属注册分类1中“用拆分或合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂”报送消旋体与单一异构体比较研究 属注册分类1中的“新的复方制剂”，需增加拆方比较研究 有的分类尽管不要求试验，但特殊情况（如辅料改变）建议进行比较研究,化学药品
11、： 以主要药效为例，了解基本思路,注册分类1： - 明确了对毒代动力学的要求 - 光学异构体：消旋体与单一异构体的比较毒理学（急毒）。根据消旋体安全可能需提供单一异构体3个月内或其它毒性（如生殖毒性） 注册分类2：首创改途径，必要时与原途径比较PK、局部毒性或长毒 注册分类3：境外上市改途径，应重视辅料对吸收或毒性影响，必要时进行PK或相关毒性,化药毒理、药代研究增加的技术要求,注册分类4： 改酸根、碱基（或者金属元素）与已上市药比较PK、一般药理和急毒，以反映差异；必要时提供长毒和其它药理毒理研究。 注册分类5： 速、缓、控释制剂应与普通制剂（最好为原发厂家产品）比较单或多次给药的PK,化药
12、毒理、药代研究增加的技术要求,生物制品 药理毒理学研究的 特殊性与考虑要点,二、 申报资料的基本要求 - 生物制品,（1） 多肽、蛋白质大分子物质 （2） 产品结构与活性 （3） 生产的特殊性-不同的制备方法 （4） 质量控制的特殊性 （5） 种属的特异性与免疫原性 （6） 生物制品无仿制品种,生物制品某些特殊的考虑,基本原则 治疗用生物制品涉及面广，需个案处理、 科学设计，必要时与药审部门沟通 - 涉及15项分类。 - 特殊情况：注册分类7、10、15：侧重比较研究 （必要时：PK） - 结合质量研究（活性检测），有充分依据证实 一致可申请减免研究。,生物制品药理毒理研究的技术要点,主要药效
13、学研究,- 15项分类的 急毒、长毒基本要求 - 特殊情况： 注册分类7、10、15（仿已上市或制备方法不同、 有国家标准）：一种相关动物、1月长毒（含一般药理） 注册分类2、15 （单抗和有国家标准）：视情况 注册分类8、13、14（微生态、改剂型、改途径）：有条件的申请减免某些项目，应结合其它研究并保证安全。,毒理研究,生物制品药理毒理研究的技术要点,中药 药理毒理学研究的 特殊性与考虑要点,二、 申报资料的基本要求 - 中药,药理毒理综述资料 传统中药复方制剂可以免药理毒理 局部用药、注射制剂安全性 药代动力学 强调了中药的多样性和复杂性，应结合品种特点进行必要的研究。申请减免应充分说明
14、理由。,新增加和明确的中药管理和技术内容,注册分类1“未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂” 药理毒理方面要求同化学一类药 注册分类2“未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂”和注册分类4“未在国内上市销售的中药材、新的药用部位制成的制剂” 与第1项不同的是无需提供药代动力学 注册分类3“中药材的代用品” 未被法定标准收载的按2要求，应与被替代药材进行药效、毒理的对比试验； 代用品为单一成份应提供药代 注册分类5“未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂” 无法定标准，除常规药理毒理，另提供三致试验,中药药理毒理研究的基本技术要求,
15、注册分类6“未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂” 三种情况： 传统中药复方制剂: 工艺、处方、功能主治属传统，处方中药材具法定标准，且主治病证在国家中成药标准中未收载 一般可免药理、毒理研究，但含法定毒性及现代毒理证明为有毒药材，或含有十八反、十九畏，应进行毒理试验。 现代中药复方制剂：主要药效、急毒和长毒。含无法定标准的药用物质，按分类2要求。若方中含天然药物、有效成分或化学药品，则应研究其药理、毒理相互作用。 天然药物制成的复方制剂：多组分药效、毒理相互影响，即拆方研究。若含无法定标准的药用物质，应按分类2要求。,中药药理毒理研究的基本技术要求,注册分类7“未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的制剂”。 除“中药注射剂”外，包括水针、粉针、大输液间相互改变。需提供药效、一般药理、急/
