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1、华中科技大学 硕士学位论文 尿白蛋白肌酐比和血胱抑素c在2型糖尿病肾病患者中的变化和 意义 姓名：米高琴 申请学位级别：硕士 专业：内科学（内分泌） 指导教师：胡军 2011-05 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 2 尿白蛋白肌酐比和血胱抑素尿白蛋白肌酐比和血胱抑素 C 在在 2 型糖尿病肾病型糖尿病肾病 患者中的变化及意义患者中的变化及意义 华中科技大学同济医学院附属梨园医院 硕士研究生 米高琴 导 师 胡军 摘摘 要要 目的目的: 探讨尿白蛋白肌酐比（UACR）和血胱抑素 C(CysC) 在 2 型糖尿病肾 病患者中的变化及意
2、义 方法方法: 选取 2 型糖尿病（T2DM）患者 122 例和正常对照组 38 例，根据 24 h 尿白蛋白排泄率(UAER)将 122 例 2 型糖尿病患者分为:无白蛋白尿组(DM1 组)42 例 、微量白蛋白尿组(DM2 组)40 例和大量白蛋白尿组(DM3 组) 40 例，检测各组 血清 Cys C，空腹血糖（FPG） ，糖化红蛋白（HbA1c） ，血肌酐(Scr)和尿白蛋白 （UAlb） 、尿肌酐（UCr） ，并计算尿白蛋白肌酐比（UACR） 。 结果结果: T2DM 患者各组的 FPG，HbA1c 水平均明显高于正常对照组(P0.5g，为非选择性蛋白尿， GFR 下降，可伴有浮肿和
3、高血压，GBM 明显增厚，系膜基质增宽，闭锁的肾小球增 加(平均占 36 %)，残余肾小球代偿性肥大。期：肾功能衰竭期，也称为尿毒症期。 此期多数肾单位闭锁，UAER 降低，血肌酐、尿素氮增高，血压升高。 DN的发病进程如上所述，病理变化主要表现为肾小球细胞外基质堆积、系膜扩 张、肾小球硬化及肾间质纤维化。在世界范围内，随着人口老龄化和DM发病率的上 升，终末期肾病的发生率也在升高，DN已成为引起终末期肾衰的主要原因。因此， 早期检测肾损害并积极给予临床干预已成为预防DN发生的主要措施。尿微量白蛋白 是早期检测DN的有效指标10，且现在研究表明，未给予临床干预的尿微量白蛋白患 者有三分之一将进
4、展到大量白蛋白尿11。肾活检是早期确诊 DN 的金标准，但作为 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 11 一项创伤性和技术复杂的检查，它难以普及和临床反复进行。目前临床上常以24 小 时尿白蛋白排泄率（UAER）作为诊断标准，但24h尿液的正确留取烦琐，病人的依从 性差，且受进食、运动、饮水量等因素影响，在临床应用上受到很大的限制。而UACR 具有患者留取标本简便、检测方法快速可靠、灵敏度高的优点，可更好的了解肾脏的 整体损害情况， 更加准确地指导临床治疗， 具有显著实用的临床价值。 重要的是UACR 与UAER有较好的相关性，可以更
5、加便捷地应用于临床。 血浆白蛋白是一种带有负电荷的小分子蛋白，占血浆蛋白的 60%，生理情况下只 有极少量的白蛋白可经肾小球滤过膜滤过随尿排出体外。DN 患者白蛋白的排出可能 是由于高血糖引起肾小球滤过膜负电荷丢失，尤其是基底膜孔径的改变所致，血糖升 高引起肾血流动力学的改变也是诱发微量白蛋白尿的重要原因。肌酐经肾小球滤过， 在肾小管几乎不被重吸收而排出体外。由于尿白蛋白与尿肌酐的排出量受相同因素影 响而产生波动，所以 UACR 可以克服单独观察某一指标产生的片面性，本研究显示 UACR 可以反应早期肾功能损害，随着肾损害程度的加重，UACR 逐渐增加。日本学 者通过对 5449 例糖尿病患者
6、进行 5 年随访， 监测其 UACR， 发现 UACR 升高即使只 在正常高限，也可预测肾小球滤过率（GFR) 的下降12。 直到现在，GFR一直被认为是检测肾小球功能的最好指标13。Cys C 是反映GFR 的有效指标，Dharnid harka 等14对有关 CysC 的荟萃分析表明，Cys C 作为检测肾 功能指标与 GFR 有较好的相关性，对轻度、中度及重度肾功能降低，CysC 值多能 显示较好的灵敏度。CysC 是近年来越来越引起人们重视的一项指标，它是1985年首 次发现的预测GFR的内源性标志物15，是一种低分子非糖基化蛋白质，是半胱氨酸蛋 白酶抑制剂超家族中的成员之一，经肾小球
7、自由滤过，且被肾小管重吸收并迅速分解 16 。其在所有有核细胞中恒定、持续地转录及翻译并释放入血，无昼夜节律性，半 衰期只有2小时，在血中浓度几乎完全取决于 GFR 17，不受年龄、性别、肌肉、饮食、 炎症反应、 血脂等因素的影响， 且CysC的个体差异较小18， 是一种理想的反映GFR 变 化的内源性标志物 19。同时，一些研究表明Cys C 是DM患者早期肾损害的敏感指标 20-22，我们的实验结果也得出了相似的结论， DM2、DM3组中Cys C水平均显著高于 健康对照组，且组间比较，差异有统计学意义（P0.05） 。在DM1组中Cys C有11.9% 华 中 科 技 大 学 硕 士 学
8、 位 论 文 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 12 的异常，说明在UAER正常时可能有部分患者存在GFR的下降，而不是通常人们认为 的在尿蛋白发生异常后才出现GFR下降，也可能是由于尿蛋白产生和GFR下降两者相 互独立。血肌酐（SCr , serum creatinine）测定可间接反映肾小球的损伤程度，是目前 临床上常用的检测GFR的临床指标，但其敏感性远不如Cys C，甚至GFR下降到60 mLmin-11.73 (m2)-1时，Scr 还在正常范围。本实验显示：UACR检测异常敏感度 （60.7%）较血肌酐（15.6%）明显增高，差异有统计学意义(P0.05)。可见，血肌
9、酐 出现异常的时间明显滞后于UACR，只有当病情严重、病程较长、肾损伤较严重时才 出现异常，所以观察UACR能更准确地诊断出糖尿病早期肾损害，这与以往的研究结 果相符合3,12，但Scr作为常规肾功能检查在临床上也具有一定的临床应用价值。 糖化血红蛋白（HbA1c）是反映长期血糖水平准确且精确的指标，和 DM 并发症 的风险密切相关，国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation, IDF)23 和 美国糖尿病学会(American Diabetes Association , ADA)24 糖尿病指南等均强调降 低糖化血红蛋白的重要性。糖尿病控制和并发症试
10、验（DCCT, The Diabetes Control and Complications Trial Research）研究显示 DN 病变风险增加除与病程关外，还 与在 HbA1c 水平密切相关，随着 HbA1c 的升高，肾脏病变、视网膜病变、神经病变、 微量白蛋白尿的发生风险均增加25。本实验结果也表明，UACR、CysC 与 HbA1c 呈 正相关，即长期血糖控制越差者，其 DN 发生率越高, 而与 FPG 无关，即不能通过随 机血糖来判断肾损害情况。有实验显示甘油三酯（TG）和总胆固醇(TCH)在糖尿病尿 微量白蛋白患者和尿白蛋白正常患者之间有差别， 本实验同时检测 TG 和 TC
11、H 在不同 肾损害程度的水平，未发现明显规律性，说明血脂在 DN 的发病进程中可能起到较小 的作用，也可能他们是增加 DN 患者心血管死亡的独立危险因素。 总之，UACR 和 Cys C 分别从不同角度反映了肾脏疾病的损害，尤其能敏感提 示早期的肾功能损害，UACR反应了广泛的血管损伤和内皮功能障碍； Cys C则反应了 肾单位的缺失和肾实质的纤维化，而这种纤维化致使毒素积聚引发心血管疾病，同时 引起血容量和血压调节受损26 。因此，建议确诊的糖尿病患者应早期进行 UACR 、 Cys C 等指标检测，以便及时发现糖尿病肾损害, 尽早进行预防和治疗，阻断病情向 不可逆蛋白尿阶段发展, 提高治愈
12、率。尽管如此，本实验也存在一些不足之处，它是 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 13 一个样本量较小的回顾性分析，各项指标只留取一次样本，难免出现误差；另外，我 们的实验对象大多为中老年人，可能结果不能外延到年轻的T2DM患者。也许我们需 要更大样本的前瞻性研究来进一步证明UACR及CysC和早期肾损害的关系。 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 14 结结 论论 DN 的早期诊断指标比较多，但在 DN 早期并不是单一指标就能明确诊断，目前 微量白蛋白尿仍是临床上 DN 早
13、期诊断和防治的重要指标，有些生化指标如纤维连接 蛋白、 尿免疫球蛋白 G4、 型胶原等可能较微量白蛋白尿更敏感， 能更早期诊断 DN， 但其价格昂贵，检测方法受限并仍缺乏大规模的循证医学研究和验证，有待于以后进 一步的研究，本实验表明，UACR 与 Cys C 可检测肾脏的早期损害，是反映肾小球受 损的敏感指标，对糖尿病肾病的发生和发展及预后有一定的参考价值; UACR、CysC 与 HbA1c 呈正相关，即长期血糖控制越差者，其 DN 发生率越高, 而与 FPG 无关， 即不能通过随机血糖来判断肾损害情况。 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 华 中 科 技 大 学 硕 士 学
14、位 论 文 15 参考文献参考文献 1 International Diabetes Federation. The Diabetes Atlas. 4th ed. Brussels: International Diabetes Federation, 2006. 2 Yang W, Lu J, Weng J, et al; China National Diabetes and Metabolic Disorder Study Group. Prevalence of diabetes among men and women in China J. N Eng1 J Med, 2010,
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16、, 80(949): 624633. 5 Fabre J, Balant LP, Dayer PG, et al. The kidney in maturity onset diabetes mellitus: A clinical study of 510 patients J. Kidney Int, 1982, 21(5): 730738. 6 Gul W, Zoul LX, Shan PE. Analysis of urinary proteomic patters for diabetic nephropathy by Protein Chip J. Proteomics Clin, 2008, 2(5):744-750. 7 陈黎红,傅祖植. 微量白蛋白尿早期糖尿病肾病的诊断依据 J . 糖尿病新世界, 2005, 4: 12-13. 8 Jovanovic D, Krstivojevic P, Obradovic I,
